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JACS:光氧化还原/铜双催化不对称的炔丙基自由基氰化
2019年04月16日    阅读量:534    新闻来源:中国化工网 okmart.com  |  投稿

近日华中师范大学化学系肖文精教授课题组、陆良秋教授课题组和重庆大学化学系蓝宇教授课题组合作报道了光氧化还原/铜双催化不对称的炔丙基自由基氰化反应。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.9b02338)。

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炔丙基腈类化合物是合成化学中重要的多功能结构单元,其可以转化为醛、羧酸、酰胺、氮杂环等基团,也可以进行α-/β-官能化反应中国化工网okmart.com。因此,炔丙基腈类化合物的合成一直是有机化学家关注的焦点。在过去的几十年中,有机合成化学家相继报道了钴介导的炔丙基酯及炔缩醛的炔丙基氰化、炔丙基溴的炔丙基氰化,但反应需要使用化学计量的氰化试剂,且由于氰化物对许多过渡金属具有高亲和力导致生成非活性配合物而抑制了催化剂的活性,这很大程度上限制了其应用。因此开发高效简便的炔丙基腈类化合物合成方法显得十分重要。


近日,华中师范大学化学系肖文精教授课题组、陆良秋教授课题组和重庆大学化学系蓝宇教授课题组合作开发了光氧化还原/铜双催化不对称的炔丙基自由基氰化(APRC)反应(Figure 1c)。这种双重催化策略避免了多步操作和化学计量的金属活化试剂,反应条件温和且能够实现手性炔丙基氰化物的合成。


首先,作者进行了实验思路的设计(Figure 2)。作者设想在可见光照射下,光催化剂Ph-PTZ从基态跃迁至激发态Ph-PTZ*,具有氧化还原活性的炔丙基酯1a接受来自激发态的单电子生成炔丙酯1。炔丙酯1发生均裂,同时产生炔丙基I和羧酸阴离子LG-。氰源TMSCN与羧酸阴离子LG-反应后,缓慢释放出氰基阴离子(CN-),其与手性Cu(I)催化剂配位形成L*Cu(I)(CN)2。然后,具有前手性立体中心的自由基I被L*Cu(II)(CN)2立体选择性捕获,形成手性Cu(III)产物III(II→III),中间体II通过还原消除得到手性炔丙基氰化物3并使手性Cu(I)催化剂再生。


为了证实上述猜想,作者考察了各种手性铜催化剂(Table 1)。首先,在Ph-PTZ,Cu(MeCN)4BF4和手性双噁唑啉配体L1的存在下,用可见光(2×3 W,紫色LED,390 nm)照射炔丙酯1a和TMSCN,反应能以90%产率和91%ee值得到炔丙基腈产物3a,且在1H NMR中没有检测到烯丙基腈,并且发现除了CuCl2和L1的组合外(Table 1,entry 4),采用其他Cu源和手性配体的组合均导致反应产率和对映选择性降低(Table 1,entries 2-9)。作者将手性Cu催化剂的负载量从10 mol%减少至2.5 mol%,反应仍以优异的产率和对映体选择性得到所需产物(Table 1,entry 10)。对照实验表明,Cu(MeCN)4BF4/L1体系、光催化剂和可见光对于APRC反应是至关重要的(Table 1,entries 12-14)。


确定最佳反应条件后,作者对炔丙基酯底物的适用范围进行了考察(Table 2)。结果表明,底物中的R2无论是直链、支链或环状烷烃取代基,还是氧杂环、酯和OTBS等官能团,反应均能以良好的产率和优异的ee值得到相应产物(3a-3j)。然后,作者在标准条件下考察了炔丙基酯上的各种炔烃配偶体。结果显示,不论苯环取代基的电子特性和位置,均能以良好的产率和优异的对映选择性得到相应的手性炔丙基氰化物(3k-3t)。此外,对于杂芳基、烷基、烯基和TMS取代的炔丙酯,均观察到良好的产率和优异的对映选择性(3u-5f)。该反应还可实现克级规模合成,而对反应产率和ee值没有明显影响(Figure 3)。


接下来,作者进行了一系列实验以确定反应机理和立体化学结果。首先,发光淬灭实验表明光催化剂Ph-PTZ的激发态能够被具有氧化还原活性的炔丙基酯有效地淬灭。其次,光/暗实验和量子产率表明该反应可能存在非链式自由基过程。作者在标准条件下进行手性炔丙基酯(S)-1a和两个手性配体的对照实验。结果显示,(S)-1a与两个配体的反应表现出几乎相同的反应特征和反向对映诱导,排除了Cu催化剂和炔丙基底物之间存在直接的立体选择性相互作用的可能性(Figure 4a)。最后,作者进行氧化/还原消除过程的DFT计算(DFT:密度泛函理论)(Figure 4b),计算结果表明,炔丙基自由基加成到A形成的TS1过渡态的相对自由能低于释放产物rac-3a和Cu(I) C(TS1) 的还原消除过程,表明炔丙基-Cu(III)配合物的形成是可逆的,并且通过还原消除步骤能够确定对映选择性。基于上述结果,作者用炔丙酯1b为底物研究了产物的对映选择性(Figure 4c)。结果显示,与S-产物相比,R-TS2中更大的位阻导致在R-产物的还原消除中需要更高的能量。


小结:华中师范大学肖文精课题组、陆良秋课题组和重庆大学蓝宇课题组合作通过协同的光氧化还原/铜双催化策略成功开发了催化不对称的炔丙基自由基氰化反应。该反应策略能得到光学富集的炔丙基腈类化合物,且反应条件温和,具有高产率和优异的对映选择性,极大地促进催化不对称炔丙基官能化的发展。


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