* Achoo *闷闷不乐的流鼻水和发痒的水汪汪的眼睛吗？您并不孤单-超过1,760万美国成年人（约占7.5％）经历过过敏性鼻炎（也称为花粉症或季节性过敏）。许多不同的物质（称为过敏原）都可以引发过敏性鼻炎，例如树木或草粉的花粉，每个人都有自己的一组有问题的过敏原。
季节性过敏的不断烦人的症状确实可能对患者造成困扰中国化工网okmart.com。幸运的是，您当地的药店有很多非处方过敏疗法：充血药可暂时减轻您的闷气，但不应长期使用（Sudafed，Claritin-D，Afrin），抗组胺药会阻止组胺，引起症状暴露于抗原（Benadryl，Claritin，Zyrtec）后释放的化学物质，鼻类固醇抑制过敏引起的鼻子炎症（Flonase，Nasacort，Nasonex），盐水鼻腔冲洗可清除粘液和过敏原。
不幸的是，这些药物都通过解决症状和免疫系统过度反应而提供暂时的缓解，但没有解决潜在的问题：过敏原过度敏感。过敏原特异性免疫疗法（ASIT）（例如过敏针）可以治疗潜在的敏感性并提供长期缓解。实际上，过敏注射可以减轻约85％的过敏性鼻炎患者的过敏症状。
尽管已被证明是成功的治疗方法，但ASIT并未得到充分利用。这是由于各种未满足的需求所致，例如由于缺乏保险覆盖以及治疗的长期，通常不便性质而导致的自付费用高。在本报告中，我们将讨论什么是ASIT，FDA批准的药物，正在开发的药物以及ASIT领域的前景。尽管我们将重点放在美国，但我们还将美国与其他主要市场（欧洲和日本）进行比较。
草和树花粉过敏
顶级草过敏原
世界卫生组织（WHO）估计，全球有10-30％的人患有过敏性鼻炎。草和树花粉是最常见的过敏诱因。北美最主要的草花粉过敏原包括黑麦草，百慕大草，提摩西草和肯塔基州的蓝草。桦木，雪松和橡树科的树木产生特别致敏的花粉。例如，日本雪松花粉是日本季节性过敏性鼻炎的最常见元凶，影响了日本四分之一（26.5％）的人口。受雪松花粉过敏影响的日本人的数量一直在上升，这促使日本雪松花粉过敏被认为是“ 民族苦难”。
顶级树过敏原
每个季节代表各种变应原的高峰时间：冬末至早春是高峰期树花粉过敏季节，其次是春末至夏季是主要的草粉花粉过敏季节。
过敏原特异性免疫疗法（ASIT）
变应原特异性免疫疗法是一种治疗方法，其中患者反复以逐渐增加的剂量反复暴露于少量变应原，以引发免疫反应。最终导致对过敏原的耐受性增强，并减轻了过敏症状。ASIT主要有两种类型：众所周知的过敏针和较新的过敏片/滴剂。
过敏针（正式称为皮下免疫疗法（SCIT））使用针头将过敏原注入手臂的皮肤下。根据美国过敏，哮喘和免疫疗法学院（ACAAI）的说法，过敏针是“最常用和最有效的过敏免疫疗法” – 已有100多年的历史了。
注射分为两个阶段：第一个阶段涉及每周几次注射，持续约六个月，并增加过敏原剂量；第二个维持阶段涉及每月注射一次或两次。治疗通常会持续3-5年，但可能会持续更长的时间，具体取决于过敏的类型和严重程度。
过敏针可立即保护多种过敏原，并在治疗结束后持续很长时间。他们甚至可以防止新的过敏和哮喘的发生！但是，给药时间表可能既麻烦又昂贵，因为您必须经常返回过敏科。
可能会发生诸如注射部位刺激和过敏症状（打喷嚏，充血，荨麻疹）的副作用 -这并不奇怪，因为您将自己暴露于已知的过敏原。发生严重的过敏反应（称为过敏反应）的风险也很小，因此在过敏症医生的办公室里进行过敏注射。
过敏片或滴剂，正式称为舌下免疫疗法（SLIT），涉及将含有过敏原的片剂或液体置于舌头下方以溶解。在控制过敏症状和停止治疗后提供长期保护方面，这些已被证明与过敏注射一样有效。但是，每片仅提供针对一种过敏原的保护。SLIT滴剂（如过敏针）可能包含多种过敏原，但仅在美国以外的标签上提供
药片或滴剂每周服用几次（至少每天一次），至少三年，如果不是长期的话。尽管有些人经过三年的治疗可以长期缓解，但许多人在几年后会恢复症状，需要重新接受治疗。到目前为止，只有SLIT平板电脑已获得FDA批准。
可能会出现轻微的副作用，例如口痒或胃部不适，但是与注射相比，片剂的总体安全性更高。这允许将片剂在家中服用（在医疗机构中服用第一剂之后）。但是，过敏反应的风险仍然很小，因此建议给患者开处方在家中的肾上腺素自动注射器，例如EpiPen，以应对严重的过敏反应。
过敏治疗比较
FDA批准的ASIT产品，用于草木花粉过敏
由于过敏射击已经存在了这么久，有标准化FDA批准的散装过敏原提取了由六个厂商（由九种不同类型的草ALK-阿贝洛公司，变态反应实验室，Allermed实验室，抗原实验室，格里尔实验室，欣荣HollisterStier）。没有标准化的FDA批准的树木过敏原提取物，但是非标准化的过敏原提取物已获许可从美国的这6家制造商处销售。当将其与美国参考标准的效价进行比较时，它们被认为是标准化的。
GlobalData的高级医疗保健分析师Rose Joachim博士 对BioSpace表示：“只有最普遍的过敏原才被标准化。尽管对所有过敏原采用标准化提取物是最佳选择，但这既不可行也不经济。非标准化的过敏原提取物在ASIT中仍然有用，但可能显示出过敏者需要解决的批次间差异。
美国的SCIT公式与欧洲完全不同。在美国，注射剂由过敏症患者在其办公室直接使用FDA批准的批量购买的过敏原提取物配制而成。在欧洲，从制造商处购买预配制的SCIT产品并按原样使用。公司如过敏治疗 都开始尝试引进这些预先制定的产品进入美国市场。在日本，可以买到非标准化的散装草花粉过敏原和标准化的散装日本雪松花粉过敏原，但是，SCIT在该国并不是很常用。
约阿希姆解释说：“在美国，过敏症患者创建了针对患者的ASIT制剂，其中包括一种至超过15种过敏原，其浓度与患者的敏感性水平相匹配。” “直接根据特定患者的需求量身定制治疗的能力是一个巨大的好处。但是，这些组合的具体疗效和安全性尚未在临床试验中直接研究。”
FDA批准了四种用于过敏性鼻炎的SLIT片剂，其中两种用于草花粉：Oralair（Stallergenes Greer），其中包含5种不同草粉的提取物和Grastek [欧洲Grazax]（Merck / ALK- Abello ）的提取物，包含提摩太草花粉。（其他两种获批准的SLIT片剂分别用于短豚草花粉Ragwitek [Ragwizax in Europe]（ALK-Abello）和尘螨过敏原，Odactra [Acarizax in Europe，Japan Miticure]（Merck / ALK- Abello）。）Cedarcure（ALK-Abello / 鸟居制药）是唯一正式批准用于治疗树花粉过敏的SLIT片剂，但仅在日本销售，用于治疗日本雪松花粉过敏。
由于SLIT片剂较新，因此长期安全性和疗效尚不完全清楚。目前，美国尚无SLIT滴剂的批准，但某些医生仍可能将其处方用于非标签使用。
乔阿希姆说：“尽管SLIT的时间比SCIT短得多，但它在欧洲和日本正经历着大量的吸收。” 这些地区的患者喜欢易用性和更高的安全性。虽然SLIT平板电脑在日本和欧洲非常成功，但在美国的摄取却远远低于预期。这主要是由于保险范围较差以及对使用多过敏原SCIT的持续关注。有趣的是，内部ASIT配方的根深蒂固的文化甚至导致以与SCIT治疗相似的方式配制的标签外SLIT滴剂的使用增加。”
过敏性鼻炎免疫治疗管道
尽管各个国家/地区都在开发许多草木和花粉ASIT产品，但我们希望将重点放在一些主要的候选物上，并按过敏原分类。
草花粉SCIT
IBD第三期
Pollinex Quattro Grass（变态反应疗法）包含多种修饰的草花粉变应原（称为变应原体），可以激发与原始变应原相同的免疫反应，但引起较少的变态反应。它还包含佐剂单磷酰脂质A（MPL）以增强免疫反应。这种SCIT产品的优势在于其治疗过程非常短-只需注射四次（最新版本只需注射六次）。
乔阿希姆说：“尽管在欧洲已经有四针注射的Pollinex Quattro Grass制剂，但目前正在进行正式临床开发的这种疗法的版本却大不相同。” “新配方将包括六次注射，累积剂量是原始产品的五至七倍。这种新的剂量范例是近期II期剂量研究的产物，其结果可能比欧洲目前使用的产物更有效。”
虽然Pollinex Quattro Grass 已在欧洲国家/地区上市，但该公司一直在努力提交生物制品许可申请（BLA）以供FDA批准。在放置FDA持有美国临床开发在2007多个Pollinex Quattro的方案; 2012年解除了Pollinex Quattro Grass的保留。过敏疗法于2015年恢复了美国临床试验，包括265名成年人的2期剂量试验。在2016年的演讲中，该公司预计将在2020年提交BLA，并在2020-21年将该产品商业化发布。
“如果过敏疗法的Pollinex Quattro Grass被FDA批准并在美国推出，那么该产品将完全是一种，” Joachim阐述道。“这不仅将是第一个可用的现成的，预先配制的SCIT产品，它还将是第一个包含被称为变态反应蛋白的变应原聚合物的ASIT产品，这是第一个利用佐剂刺激免疫系统的ASIT产品，并且，最重要的是，首款仅需六次注射的ASIT产品即可在同一年内保护患者免受草粉花粉过敏。将患者所需的就诊次数限制为每年仅六次将改变游戏规则，并且可能会增加对该疗法感兴趣的患者数量。不过，必须注意的是，尽管Pollinex Quattro Grass在美国将是一个非常新颖的产品，关于美国过敏症专家采用该疗法的可能性尚不确定。与内部配制的过敏原混合物相比，Pollinex Quattro Grass仅针对单一过敏原。此外，如果定价与市售SLIT平板电脑产品相似，则尚不清楚Pollinex Quattro Grass在保险范围和消费者成本方面是否会面临类似的问题。”
gp-ASIT +（ASIT Biotech）仅包含黑麦草抗原的小片段（而不是大片段和小片段），这使免疫系统能够对抗原产生反应而不会引发变态反应。这种配方允许非常短的3周治疗计划，仅需进行4次治疗，每次均需进行两次注射。gp-ASIT +已在五项临床试验中进行了测试，其中一项是针对554名成年人的3期试验，其中确定了药物通过B细胞和T细胞调节的作用机理。为了响应德国监管机构的规定，今年，ASIT生物技术公司启动了第二期3期试验在欧洲有650位成年人。背线的结果，这是预计在2019年十二月，被提前释放。尽管该试验未达到其主要终点（症状和药物使用得分绝对降低0.30，与20％的治疗效果相关），但SCIT确实显着降低了症状和药物得分0.15（p = 0.05，7.4％在花粉过敏高峰季节达到0.18（p = 0.005，9.8％处理效果），在整个花粉过敏季节达到0.18（p = 0.005，9.8％处理效果）。
Joachim说：“ ASIT Biotech已发布了有关gp-ASIT特定作用机制的详细数据，对于草粉花粉过敏的患者来说，这似乎是非常有前途的超短疗程选择。” “不幸的是，最近才宣布gp-ASIT在其最新的III期试验中未能达到主要终点。尽管具有统计学意义，但在花粉高峰季节的治疗效果未达到预期值20％；实际上，它比第一阶段III期试验的结果要低大约5个百分点。鉴于这一消息，目前尚不清楚该疗法的未来。”
IBD第二阶段
BM32（Biomay）是使用Biomay独特技术生产的“肽载体融合疫苗”。它包含四种与载体分子连接的不同草粉花粉抗原和一种佐剂（氢氧化铝），可以刺激免疫系统。BM32已经过测试，4个临床试验与最近的是一个2b期试验在欧洲的130名成人，其中一个五年预先季节治疗与BM32五个多月（一月至五月）被确定在给对过敏症状的最佳保护过敏季节（5月至7月）。在2017年的新闻稿中，该公司表示正在努力进行一项关键的3期试验，并预计该产品将于2021年注册，但此后没有任何更新。
Joachim解释说：“与ASIT Biotech的gp-ASIT类似，Biomay的BM-32使用低变应原性过敏原肽。” “然而，虽然gp-ASIT使用天然的水解肽片段，但BM-32使用融合蛋白，该融合蛋白由针对草花粉的关键B细胞表位的重组肽组成。重组肽与源自乙型肝炎的载体蛋白融合，有助于增强免疫识别和应答。然而，自Biomay于2018年2月发布BM-32的2b期数据以来，开始进行3期临床开发一直没有新词。因此，该产品不太可能在2021年之前在欧洲注册。”
Dupilumab（Regeneron / Sanofi Genzyme）是针对白介素4（IL-4）受体的单克隆抗体，可抑制促炎性IL-4和IL-13信号传导，从而通过限制细胞因子，趋化因子的释放来减轻细胞因子诱导的炎症，一氧化氮和免疫球蛋白E（IgE）。目前，Dupilumab（商品名Dupixent）已获得FDA批准，用于特应性皮炎，哮喘和慢性鼻窦感染（慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉，CRSwNP）。也正在研究中用于花生过敏，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和嗜酸性食管炎。虽然Dupilumab本身不是ASIT，但它与草花粉SCIT配对使用，以研究该抗体是否可以增强患者对SCIT的反应。最近完成了一项2期试验，美国和加拿大的103名参与者单独研究了Dupilumab，并作为Timothy Grass SCIT的辅助疗法。治疗16周后，在鼻过敏原激发后测量患者的过敏性鼻炎症状。该公司没有透露何时预计进行3期试验。
Joachim补充说：“观察杜匹单抗是否可以提高草粉花粉SCIT的功效和安全性将很有趣。” “特别是，如果dupilumab治疗能够加快治疗的剂量增加阶段，使患者能够更快地达到较高的过敏原浓度而没有负面副作用，那么这确实可以帮助改善治疗的便利性并可能使患者以便更快地体验救济。”
树花粉SLIT片
IBD第三期
Itulazax（ALK- Abello）含有桦树（Betula Verrucosa）过敏原提取物，可防止“桦木同源树木”（包括al木，山毛榉，榛树，角树和橡木）中的花粉侵害。一项在634位12至65岁的参与者中进行的3期试验显示，与安慰剂相比，该片剂显着减轻了过敏症状（通过患者报告的症状和使用缓解症状的药物）。Itulazax片剂最近在欧洲17个国家/地区获得了桦木过敏成人的批准。ALK-Abello 制造了FDA批准的四个SLIT中的三个（Grastek / Grazax，Ragwitek / Ragwizax和Odactra / Acarizax）。
约阿希姆说：“ Itulazax于2019年6月在欧洲获得批准，并于2019年9月在德国开始投放市场。” “欧洲Itulazax的批准是完成ALK-Abello雄心勃勃的片剂产品组合的最后一步，该产品组合涵盖了全球排名前五的过敏原。该疗法在临床试验中显示出优异的疗效，并有望在欧洲市场被广泛接受。根据GlobalData与主要意见领袖的讨论，考虑到其他SLIT平板电脑产品的接受程度中等，Itulazax的临床开发是否会在美国继续存在疑问。”
IBD第二阶段
STAGR120（Stallergenes Greer's / Shionogi's，也称为S-525606）包含多种日本雪松花粉提取物。目前，它正在日本进行2期临床试验。与服用安慰剂的患者相比，该药物可显着减轻患者报告的患者过敏症状。共有330名12至49岁的参与者接受了为期四个月的治疗或安慰剂。
乔阿希姆说：“尽管日本已经在市场上投放了日本雪松花粉SLIT平板电脑，市场趋势表明对ASIT的需求稳步增长，但市场上仍有竞争平板电脑产品的空间。” “尚无足够的临床数据来评估一种产品是否优于另一种产品。但是，要寻找的差异化因素包括疗效提高以及更可忍受的副作用，例如口痒和胃部不适。”
外表
GlobalData预测，过敏性鼻炎的ASIT市场将从2018年的9.01 亿美元小幅增长至2028年的11.4亿美元。这一预测的增长是基于预期的三种草花粉SCIT产品的批准和发布（过敏疗法的Pollinex Quattro Grass，ASIT Biotech的 gp -ASIT +和Biomay的 BM32）和两种树花粉SLIT产品（ALK- Abello 的 Itulazax和Stallergenes Greer / Shionogi的 STAGR120 / S-525606）。
Joachim解释说：“尽管使用历史悠久，并且它是用于治疗变应性鼻炎的唯一真正的疾病缓解疗法，但ASIT仍未得到充分利用。” “接受GlobalData采访的主要舆论领袖认为，这在很大程度上是由于持续存在的未满足需求成为阻碍其应用的障碍。在美国，壁垒主要集中在治疗不足，治疗依从性和持久性低。在获取方面，由于有效且便宜的非处方药容易获得，私人和公共保险提供商通常不愿为ASIT付费，这使患者难以负担治疗费用。”
Joachim总结道：“在合规性和持久性方面，SCIT和SLIT都有其问题。虽然认为定期安排的医生就诊可以改善对SCIT的依从性和持久性，但是所需的高频率注射可能会严重阻碍长期治疗。同样，尽管接受SLIT的患者可以在家中接受治疗，而无需任何常规的医生检查，但患者可能会忘记服药或完全对治疗失去兴趣。因此，在未来可能会增加更方便的短程SCIT产品的可用性的同时，GlobalData采访的主要意见领袖指出，改善患者与其医生之间的关系可能是有助于更好地使用SLIT的有益举动。”
