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Denali Therapeutics推出血脑屏障输送系统:使用该生物技术公司的运输工具的第一种药物的临床试验,即一种用于亨特综合征的酶替代疗法
2020年06月01日    阅读量:392     新闻来源:中国化工网 okmart.com    |  投稿

长期以来,研究人员对大脑封闭药物的能力感到困扰。现在,Denali Therapeutics正在为老鼠和猴子提供证据,表明一种新的药物输送系统可以成功地将大分子(如抗体和酶)潜入血脑屏障,从而对疾病产生影响。Denali希望对使用该技术的第一个候选药物进行临床研究,该技术是一种用于Hunter综合征的酶替代疗法中国化工网okmart.com


Denali首席执行官Ryan Watts说:“对我们乃至整个生物疗法而言,圣杯是能够安全地以治疗水平跨血脑屏障转运大分子的能力。” 瓦茨一直想解决这个问题已有十多年了,首先是他在基因泰克公司(Genentech)负责神经科学研究,现在是德纳利公司(Denali),他在2015年协助投资 2.17亿美元成立了这家公司,这是当时最大的一笔为一家生物技术公司提供资金。

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Denali在《科学转化医学》(2020,DOI:10.1126 / scitranslmed.aay1359)中的一篇论文中概述了其运输工具的发明。为了制造这种载体,Denali研究人员使用组合蛋白工程技术构建了包含数亿个蛋白变体的文库,每个蛋白变体在称为Fc结构域的区域中都有略微不同的氨基酸斑。


他们使用一种称为定向进化的方法,筛选了这些文库,以鉴定可与运铁蛋白受体结合的变体,后者将含铁的运铁蛋白转运出血液并进入大脑。一次又一次地重复该过程以设计特定特性,例如对受体的改善的结合亲和力。然后将运输媒介物拴在治疗分子上,它可以是抗体或酶。


Denali研究人员使用靶向β-分泌酶1的抗体测试了转运蛋白,β-分泌酶1与阿尔茨海默氏病患者大脑中淀粉样蛋白的积累有关。他们证明了他们的抗体转运载体构建体可以有效地穿过血脑屏障,从而降低小鼠和猴子大脑中的淀粉样蛋白水平。


在第二篇论文中,研究人员将运输媒介物拴在一种称为异氰酸酯2-硫酸酯酶(IDS)的酶上,这种酶在一种称为Hunter综合征的溶酶体贮积病中缺失。IDS工作以分解糖分子称为糖胺聚糖(GAGs)(科学TRANSL医学。 2020,DOI:10.1126 / scitranslmed.aay1163)。没有它,GAG就会在整个身体的细胞内部积聚,导致患者出现一系列严重症状。


2006年,夏尔(Shire)制药公司获得了Elaprase的批准,该酶是针对Hunter综合征的一种酶替代疗法,但它只能治疗影响身体的症状。西北医学专业的儿科学教授芭芭拉·伯顿(Barbara Burton)专门研究遗传性代谢紊乱,他说,大多数患有Hunter综合征的人都具有进行性认知功能减退,“并且基本上患者会因为神经变性而屈服于该疾病。”


Denali的论文表明,与裸酶传递的量相比,运输工具将IDS穿梭在小鼠脑中的速度是其的20倍,从而降低了糖分子的水平。Denali的科学家Anastasia G. Henry指出,研究小组特别高兴地看到酶在整个大脑中的分布,包括经常被GAG积累破坏的关键细胞类型中的分布。


华盛顿大学教授威廉·班克斯(William A. Banks)说,迪纳利(Denali)的运输工具与“特洛伊木马”(Trojan horse)的药物输送方法有所不同,这种方法自1980年代就已经存在。这个想法很简单:对带有受体的抗体或抗体片段进行治疗,在这种情况下是转铁蛋白,可以将药物跨过血脑屏障。班克斯说,40年来,这种方法在很大程度上已经失败了。“从某些方面来说,我认为特洛伊木马的假说将许多制药公司引诱到了一条死胡同中。”


但是在审查了Denali的两篇论文后,班克斯对这家生物技术公司印象深刻,它能够证明进入小鼠大脑的IDS数量明显增加。他说,溶酶体贮积病是一种相对无法原谅的疾病,因为只能通过向大脑输送酶才能纠正溶酶体贮积症。班克斯补充说:“这对任何人的系统都是艰难的考验,此外,这些酶是巨大的。”



班克斯说:“这是一个非常令人沮丧的领域,但我认为他在两篇论文中表现出色。”


瓦茨说,亨特综合症作为该技术的首次临床试验是有意义的,因为它提供了“从发明到具有非常强大的生物标记物(包括GAG水平)的首次验证”的机会。如果该临床试验(应在6月底开始入组)证明是成功的,则该技术可以应用于其他溶酶体贮积病。该公司还渴望使用它来运送药物,包括抗体,蛋白质和寡核苷酸。


即使运输技术可行,Denali也必须证明该疗法可以治疗Hunter综合征。伯顿说:“最终,他们必须证明自己的疗法对大脑有所帮助。”


但是设计临床试验是困难的,因为亨特综合征是一种异质性疾病-有些人会迅速衰落,而另一些人可能会保持几年的相对稳定性。伯顿说,选择正确的测试来衡量认知效果可能很困难,因为患有这种疾病的孩子通常注意力集中时间短,活动过度并存在行为问题。她说:“有时候,您会看到一个您认识的患者可以完成某些任务,您已经看到他们在家中完成这项工作,而您进入了测试环境,而他们却没有这样做。”


Burton指出,Denali不是唯一一家尝试开发可渗透大脑的Hunter综合征疗法的公司。夏尔(Shire)花了近十年的时间来尝试开发一种形式的IDS,该IDS通过鞘内或通过脊髓传递。JCR Pharmaceuticals正在日本和巴西进行一种药物的试验。夏尔(Shire)研究和即将进行的Denali试验的研究人员伯顿(Burton)说,夏尔药物的最终批准可能会使Denali难以招募患者。


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