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恢复期血浆数据从COVID-19研究中trick漏,但科学家们怀疑结果是否为时过晚(下)
2020年07月05日    阅读量:232     新闻来源:中国化工网 okmart.com    |  投稿

有些人的免疫系统比其他人更成功。康复血浆疗法假定,如果某人从感染中恢复过来,他们一定已经建立了良好的免疫应答,并且将这种免疫应答(相对于抗体)转移给患病的人可以为他们提供帮助。


在大流行初期,一群医生和传染病专家制定了计划,以迅速收集和分发恢复性血浆中国化工网okmart.com。他们将血浆视为权宜之计,直到可以使用新型抗病毒药和疫苗来治疗和预防冠状病毒。


在整个四月和五月期间,十几篇有关使用康复血浆治疗COVID-19的医生的报道开始在同行评审的期刊和预印本服务器medRxiv上泛滥。一些人描述了令人痛苦的救援行动,使老年人摆脱了死亡的边缘。其他人报告说,尽管接受血浆治疗,但呼吸机上几乎所有人都死亡。


没有人提供支持或反对血浆的确凿证据—部分是因为这些报告大部分都是轶事,部分是因为几乎每个人都接受了包括抗病毒药,抗疟疾药和抗炎药在内的所有药物柜治疗,以使它们存活。理论上,恢复血浆应该起作用。但是,尽管已有100 多年的历史,但支持其功效的数据却出奇的薄弱。


五月份发表的最新荟萃分析的作者发现,在冠状病毒和流感恢复血浆研究中,普遍存在不合标准的设计,以至于他们无法对该治疗的预防死亡能力做出可靠的结论。这项研究的作者之一,在蒙特利尔的CHU Sainte-Justine进行康复期血浆试验的医生PhilippeBégin说:“这些都是非常糟糕的质量证据。”


康复血浆研究几乎总是很小并且草草计划。华盛顿大学传染病生物化学家杰弗里·亨德森(Jeffrey Henderson)说:“当您不知道还能做什么时,人们可以选择这种方法作为严峻情况的选择,而这些条件并不是设计对照研究的好条件。”路易


科学家认为,恢复性血浆潜在成功或失败的最大决定因素之一是抗体的数量和质量。我们的免疫细胞针对SARS-CoV-2产生的大多数抗体都靶向病毒的刺突蛋白。这些大型突突蛋白的阵列从病毒表面突出,并附着在人体细胞上称为ACE2的受体上。我们的一小部分抗体与大病毒蛋白的特定区域结合,称为受体结合域(RBD)。这些抗RBD抗体可物理阻断刺突与ACE2的相互作用。


这些抗RBD抗体的另一个子集,即所谓的中和抗体,在防止SARS-CoV-2感染培养皿中生长的人类细胞方面非常有效。一些研究甚至表明,这些抗体中的一些(但不是全部)可以预防或阻止暴露于该病毒的实验动物的感染。


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Scripps Research的免疫学家丹尼斯·伯顿(Dennis Burton)说:“在感染的个体中,中和抗体反应存在很大差异。” 他说,尽管他的小组和其他小组在许多人的恢复期血浆中发现了高效的中和抗体,但这些抗体的水平通常非常低。


科学家可以通过反复稀释样品并使用称为ELISA(酶联免疫吸附测定)的标准测试来检测恢复后的血浆样品中抗体的水平(也称为效价),以查看抗体是否仍可检测到。例如,效价为1:320的抗体约是效价为1:160的抗体的两倍。FDA建议恢复期血浆中和抗体的滴度至少为1:160,一些科学家批评该标准是任意的。贝金说:“人们认为,因为这是FDA规定的标准,所以它具有一定的科学依据,但事实并非如此。”



贝金担心阈值会阻止该领域了解降低效价的方法是否有效。但是,更大的问题可能只是大流行初期,大多数小组甚至没有测量血浆中的抗体滴度。那些确实使用了全部标准的公司。贝金说:“人们正在使用大量不同的测试。” “并且根据所使用的方法,可以获得非常不同的读数。”


一些仅测量抗加标滴度,而另一些则寻找更具体的抗RBD滴度。Bennett-Guerrero的研究正在完全测量另一种称为核壳的SARS-CoV-2蛋白的抗体水平。然而,测试所有重要的中和抗体滴度的研究却很少,因为它们很难测量。


传统上,科学家通过将细胞的陪替氏培养皿暴露于活病毒中并观察抗体的稀释程度可防止感染来量化中和抗体的水平。使用实时SARS-CoV-2进行的此类实验非常危险,昂贵,必须在高度安全的实验室中进行。结果,几个小组正在开发更安全,更易用的测试,该测试使用病毒的人工版本和荧光标记物来测量中和抗体的效价。


也有可能中和抗体不是成功的唯一重要因素。靶向SARS-CoV-2的绝大多数抗体仅与病毒结合,而不会中和该病毒。在病毒感染我们的细胞后,有些甚至似乎与该病毒结合。这些各种结合抗体可以通过几种间接机制帮助减缓感染,例如募集免疫系统以破坏感染的细胞或病毒本身。


早期信号

6月初,来自中国的一大批科学家发表了全球首个康复期血浆疗法随机临床试验数据。该研究比较了103名接受恢复期血浆的住院COVID-19患者与刚刚接受常规护理的患者的结局。


该研究报告说,与对照组的43%的患者相比,有52%的血浆患者在4周内得到了改善,尽管结果在统计学上不显着。该研究原本应包括200人,但由于3月下旬在中国大流行减弱,研究被缩短了。Bennett-Guerrero表示,即使这项研究没有取得圆满成功,但结果有望朝正确的方向发展。


在美国进行的恢复性血浆研究中也得出了初步结果。


梅奥诊所与美国红十字会和FDA共同制定了一项向全国各地的医生提供恢复血浆的国家计划,最近提供了前5000例输血的初步报告。尽管该计划不包括对照组,但他们的早期数据表明该疗法在很大程度上是安全的,尽管并非没有风险。输血可引起罕见的肺部损伤或过敏反应。21人对血浆有严重反应,输血4小时内有15人死亡-尽管科学家们无法将这些死亡与血浆联系起来。该研究尚未经过同行评审。


在39例患者的研究,在医学学院伊坎在西奈山最近发表的预印本服务器medRxiv,在一些住院病人恢复期血浆改善生存,而不是那些需要机械通风。该研究中,只有12.8%的接受恢复期血浆的人死亡,而对照组的类似患者的24.4%是从医院的电子健康记录中获得的。


休斯敦卫理公会医院的一项研究发现,恢复血浆血浆可能会改善2周后重症或危及生命的COVID-19的25人中有19人的健康,尽管研究中的每个人也接受了羟氯喹和阿奇霉素的治疗,并且一半人也接受了其他药物。


Bennett-Guerrero最初希望在初夏之前完成在Stony Brook的学习。它的规模,500名患者和坚固的设计使其成为最早证明恢复性血浆工程的试验之一。但是到目前为止,只有70名患者入组。他说:“ COVID-19入学率下降了。” “我们不仅将纽约的曲线弄平,而且将其压扁。”


这个好消息将使像Bennett-Guerrero这样的医生更难以完成他们的康复期血浆研究。这也可能意味着通过Mayo扩展的访问范围伞接收血浆的人将会减少。FDA仅允许医生在严重或立即危及生命的COVID-19时,通过扩大的进入途径为患者提供恢复血浆。“对于这些患者来说可能为时已晚,”亨德森说。如果病毒已经造成破坏,并且个人自身失控的免疫系统正在造成破坏,则抗体可能不会起作用。


医生必须参加一项临床试验,以便为病情较轻的患者恢复血浆。亨德森解释说,圣路易斯华盛顿大学正在进行数项此类试验,其中包括一项旨在使人们远离呼吸机的设计,以及一项预防性试验,旨在向可能接触过这种病毒的人提供血浆,例如医护人员。 ,看看血浆是否可以预防或至少钝化感染。


其他国家的大型试验仍将寻求证据,以了解康复期血浆是否有助于住院患者生存并远离呼吸机。由Bégin领导的一项随机对照试验CONCOR -1,将在加拿大和美国约50个地点对800人的恢复血浆治疗与400人的标准治疗进行了比较。英国的两项大型试验(RECOVERY试验和REMAP-CAP试验)将分别在数千名住院和重症监护患者中共同测试恢复期血浆,并将其与其他实验治疗方法(例如抗病毒药,抗炎药)进行比较和羟基氯喹。


所有这些试验都将与那些可能很快选择参加超免疫血浆研究的患者竞争,超免疫血浆是从多名患者那里收集的康复血浆,并分成具有恒定抗体滴度的剂量,或者专门设计用于中和病毒的单克隆抗体。伊利诺斯州NorthShore大学卫生系统的输血医学助理主任托马斯·格尼亚德克(Thomas Gniadek)担心,在科学家获得有关其是否有用的可靠数据之前,恢复血浆将变得无关紧要。他说:“有一个窗户,我认为窗户会很快关闭。”


科学家强调了解康复期血浆是否有效的重要性。如果所有新设计的疗法和疫苗都失败了,它仍然可能是医生的有用工具。进行这些实验将确定在发生另一波SARS-CoV-2或另一轮冠状病毒大流行时,我们是否可以依靠恢复血浆。


“这不是旨在无限期使用的治疗方法。它要等到我们有了疫苗,小分子或单克隆抗体后才能使用。”亨德森说。“我认为这是一系列交接。但是我认为,恢复性血浆有可能使我们摆脱躲藏在房屋中的麻烦。”


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