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南京大学蒋锡群教授《Journal of Controlled Release》综述:抗体及抗体片段用于癌症免疫治疗,中国化工网,okmart.com
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南京大学蒋锡群教授《Journal of Controlled Release》综述:抗体及抗体片段用于癌症免疫治疗
2020年10月29日    阅读量:     新闻来源:中国化工网 okmart.com  |  投稿

近年来,抗体药物快速发展,已经成为治疗肿瘤等重大疾病的重要手段之一。尤其是随着免疫治疗的发展,基于免疫检查点的抗体药物更是成为最有希望治愈肿瘤的疗法。传统的抗体介导的免疫过程包括抗体依赖的细胞毒作用(ADCC)、抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)和受体介导的细胞毒作用(CDC)中国化工网okmart.com。随着免疫检查点分子的不断发现,越来越多的免疫检查点靶向药物被开发出来,通过调节免疫细胞,实现抗肿瘤治疗的针对性免疫激活。ADCC、ADCP和CDC的功能发挥主要来自于抗体的Fc片段。缺少Fc的抗体片段包括单链抗体(ScFv)和单域抗体(SdAd)等,以抗原结合片段的角色以嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的方式参与到肿瘤免疫治疗中。


南京大学蒋锡群教授受邀系统综述了抗体及抗体片段在肿瘤免疫治疗中的作用、区别和优势,并对目前抗体及抗体片段所介导的免疫疗法在临床中的进展进行了总结,收录在Journal of Controlled Release亚洲特刊专辑中。

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传统抗体是目前应用最广泛的抗体药物,除此以外,也发展出多种双特异性抗体以及抗体药物偶联体等药物分子形式。已上市的免疫检查点抗体药物,包括2个CTLA-4抗体(Ipilimumab, Tremelimumab)、3个PD-1抗体(Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab)和3个PD-L1抗体(Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab)。靶向PD-1/PD-L1的肿瘤免疫治疗的抗体药物开发非常火热,目前仍有超过2000项的临床研究正在进行当中。除了PD-1/PD-L1、CTLA-4热门靶点以外,更多的免疫检查点包括LAG-3、Tim-3、TIGIT、VISTA、NKG2A和CD47在内的也被发现可用于抗肿瘤的免疫治疗。目前针对这些靶点的抗体药物正在不同阶段的临床试验中。为实现高效的抗肿瘤效果,这些免疫检查点药物多与PD-1/PD-L1或者CTLA-4抗体相结合,在临床试验中采用联合免疫治疗的手段。

为了降低免疫检查点的副作用,避免杀伤正常的免疫细胞,大部分的免疫检查点抗体的Fc段都设计成具有降低的ADCC/ADCP效应。由于缺乏Fc片段,抗体片段包括单链抗体和单域抗体在肿瘤免疫治疗领域具有独特的优势,比如易于工程化、免疫原性低、穿透深度大等。单链抗体和单域抗体作为抗原识别部分,主要应用在CAR T细胞疗法中。

CAR T细胞在血液瘤领域已经取得了巨大的成功,尤其是CD19特异性的CAR T细胞。这是因为CD19大量表达在B细胞表面,而在正常细胞表面几乎不表达,所以靶向CD19的CAR T细胞具有比较低的副作用。目前已有2款靶向CD19的CAR T细胞疗法被FDA批准,包括Novartis的Kymriah和Kite Phama的Yescarta。

南京传奇公司开发的LCAR-B38M,抗原结合部分采用单域抗体的形式,可以靶向BCMA的两个不同表位,在多发性骨髓瘤患者中取得了88%的总缓解率。LCAR-B38M现在在临床试验II期中用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。关于LCAR-B38M治疗复发和来那度胺难治性多发性骨髓瘤的1项III期临床试验已于2019年12月启动。

尽管免疫治疗取得了很大的进步,但针对免疫检查点的抗体药物在实体瘤的治疗方面仍存在诸多挑战,比如肿瘤微环境中致密的细胞外基质阻碍了T细胞的浸润、免疫抑制微环境、肿瘤特异性靶点在正常组织中的表达带来的毒副作用等。对于这些存在的挑战以及针对性的策略和探索,作者在文中也进行了综述。作者也对免疫治疗的前景进行了展望,新靶点的发现、多靶点免疫疗法的联用以及多种治疗手段的联合等是目前主要的发展方向。只有加深对肿瘤生物学、抗体作用和免疫调节的理解才能发展更有利的肿瘤免疫疗法。

另外,蒋锡群课题组在肿瘤的成像和治疗方面开展了很多工作,例如,发展了“大分子单体对”法用于纳米粒子制备的普适性方法,合成了超敏感的乏氧响应探针用于微小肿瘤及其转移灶的检测,开发了多种基于蛋白质分子的药物传输系统。


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