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通过机器学习更快地发现药物:可以快速计算药物分子与靶蛋白的结合亲和力
2021年04月26日    阅读量:135     新闻来源:互联网(QQ或邮件联系23341571@qq.com)    |  投稿

药物只有在体内黏附目标蛋白质时才能起作用。评估粘性是药物发现和筛选过程中的关键障碍。结合化学和机器学习的新研究可以降低这一障碍中国化工网okmart.com


被称为DeepBAR的新技术可以快速计算候选药物与其靶标之间的结合亲和力。与以前的最新方法相比,该方法只需一小部分时间即可产生精确的计算结果。研究人员说,DeepBAR有一天可以加快药物发现和蛋白质工程的步伐。


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“我们的方法比以前快了几个数量级,这意味着我们可以找到既高效又可靠的药物,”麻省理工学院广泛研究所副教授,辉瑞-劳巴赫化学职业发展教授张斌说。和哈佛大学,以及描述该技术的新论文的合著者。


这项研究今天发表在《物理化学快报》上。该研究的主要作者是麻省理工学院化学系的博士后丁新强。


药物分子与靶蛋白之间的亲和力是通过称为结合自由能的量来衡量的-数量越少,结合的粘性就越大。张说:“较低的结合自由能意味着该药物可以更好地与其他分子竞争,这意味着它可以更有效地破坏蛋白质的正常功能。” 计算候选药物的结合自由能提供了一种药物潜在效力的指标。但这很难确定。


计算束缚自由能的方法分为两大类,每种都有其自身的缺点。一类可以准确地计算数量,从而消耗大量时间和计算机资源。第二类在计算上较不昂贵,但仅产生结合自由能的近似值。张和丁设计了一种方法来兼顾两全其美。


精确高效


DeepBAR可以精确计算出束缚自由能,但只需要以前方法所需计算的一小部分。新技术将传统化学计算与机器学习的最新进展相结合。


DeepBAR中的“ BAR”代表“ Bennett接受率”,这是数十年的算法,用于精确计算结合自由能。使用Bennet接受率通常需要了解两个“端点”状态(例如,与蛋白质结合的药物分子和与蛋白质完全分离的药物分子),以及许多中间状态(例如,不同水平的部分结合)的知识),所有这些都降低了计算速度。


通过在称为深度生成模型的机器学习框架中部署Bennett接受率,DeepBAR大幅削减了中间状态。“这些模型为每个端点创建了一个参考状态,即绑定状态和未绑定状态,” Zhang说。这两个参考状态非常相似,因此可以直接使用Bennett验收率,而无需花费所有昂贵的中间步骤。


在使用深度生成模型时,研究人员借鉴了计算机视觉领域。张说:“基本上,这种模型与人们用来制作计算机图像合成器的模型相同。” “我们正在将每个分子结构视为图像,模型可以学习。因此,该项目是在机器学习社区的努力基础上进行的。”


DeepBAR的主要创新是使计算机视觉方法适应化学变化,但这种交叉也带来了一些挑战。丁说:“这些模型最初是为2D图像开发的。” “但是这里有蛋白质和分子-实际上是3D结构。因此,在我们的案例中采用这些方法是我们必须克服的最大技术挑战。”


药物筛选的更快未来


在使用类似蛋白质的小分子的测试中,DeepBAR计算出的结合自由能比以前的方法快近50倍。张说,效率意味着“我们真的可以开始考虑使用此方法进行药物筛选,尤其是在Covid的情况下。DeepBAR的准确度与金标准完全相同,但是速度要快得多。” 研究人员补充说,除了药物筛选,DeepBAR还可以帮助蛋白质设计和工程化,因为该方法可用于模拟多种蛋白质之间的相互作用。


加州大学圣地亚哥分校的药物科学教授迈克尔·吉尔森(Michael Gilson)说,DeepBAR是“一项非常出色的计算工作”,在将其用于现实世界的药物发现之前,需要清除一些障碍。这个调查。他说DeepBAR需要针对复杂的实验数据进行验证。“这肯定会带来更多的挑战,并且可能需要增加更多的近似值。”


将来,研究人员计划提高DeepBAR对大型蛋白质进行计算的能力,这项任务通过计算机科学的最新进展而变得可行。丁说:“这项研究是将数十年来发展起来的传统计算化学方法与机器学习的最新发展相结合的一个例子。” “因此,我们取得了以前不可能实现的目标。”


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