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兰州大学韩丙教授课题组Angew:无金属条件下自由基1,4/5-氨基迁移合成含氟烷基一级β(γ)-氨基酮,中国化工网,okmart.com
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兰州大学韩丙教授课题组Angew:无金属条件下自由基1,4/5-氨基迁移合成含氟烷基一级β(γ)-氨基酮
2021年09月17日    阅读量:     新闻来源:中国化工网 okmart.com  |  投稿

导读

近日,兰州大学韩丙教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文,报道了一种新型自由基1,4/5-氨基迁移策略,可实现烯烃衍生的二苯基酮肟醚底物中的氧中心至碳中心的迁移,从而合成含氟烷基的一级β(γ)-氨基酮衍生物。机理研究表明,迁移是由氟烷基自由基的烯烃加成引发,其中氟烷基自由基衍生于Togni's试剂II/氟代烷基碘和奎宁环的电子供体-受体(EDA)的配合物。同时,该反应涉及快速5(6)-exo-trig自由基环化、N-O键断裂和脱氢的串联过程中国化工网okmart.com。值得注意的是,除Togni's的试剂/氟烷基碘以外,该策略还可与其它的自由基前体兼容,从而获得各种功能化的一级氨基酮衍生物。文章链接DOI:10.1002/anie.202110583

兰州大学韩丙教授课题组Angew:无金属条件下自由基1,4/5-氨基迁移合成含氟烷基一级β(γ)-氨基酮 中国化工网,okmart.com

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

自由基迁移反应,尤其是远程迁移,可在远端位置轻松引入官能团(FGs),是构建复杂分子的有效策略。对于使用特定结构的醇或Smiles重排,烯基、羰基、炔基、氰基和(杂)芳基的自由基1,4-/1,5-迁移已被广泛应用于有机合成(Scheme 1a, left)。尽管在以碳为中心FGs的远程迁移方面已取得一定的成果,但对于以杂原子为中心的FGs自由基迁移却受到了限制。

肟醚是一种易得的化合物,它在自由基反应中的应用主要集中在N-O键断裂生成亚胺基自由基。作者假设,如果一个碳自由基以快速5/6-exo-trig环化到酮肟醚C=N双键的N原子上,通过利用C-N和N-O键之间的键解离能(BDE)差异作为热力学驱动力,那么形成的碳中心自由基很可能在弱N-O键处发生β-断裂,生成一个氧中心自由基(Scheme 1a, right)。然而,对于以氮为中心的FGs的由基迁移却很少被探索。1990年,Frey课题组提出了一种化学1,2-亚胺迁移的模型,然而尚未实现远程自由基氨基迁移(Scheme 1b)。在此,韩丙教授课题组提出了一种新型的自由基1,4/5-氨基转移反应。该反应使用烯烃衍生的二苯基酮肟醚作为底物,由Togni's试剂II/全氟烷基碘和奎宁环的电子供体-受体(EDA)配合物衍生的氟烷基自由基触发反应。通过迁移和酸性水解,首次有效地合成了多种氟烷基一级β(γ)-氨基酮衍生物(Scheme 1c)。值得注意的是,该策略代表了第一个自由基1,4/5-氨基转移的例子。此外,氨基酮和氟化氨基酮广泛存在于药物中,并具有多种重要的生物活性(Scheme 1d)。下载化学加APP,阅读更有效率。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

首先,作者化合物1作为模型底物,对胺和溶剂进行了筛选(Table 1)。反应的最佳条件为:先将Togni's试剂II,化合物1a与奎宁环(胺源)于MeCN溶剂中室温搅拌12 h,再通过HCl水解,即可获得84%收率的三氟甲基取代的一级β-氨基酮盐酸盐2a

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

在获得上述最佳条件后,作者对底物范围进行了扩展(Table 2)。当底物中的R1取代为各种芳香族取代基、杂芳基取代基和烷基取代基时,均可顺利反应,获得相应的产物2a-2aa。其次,当底物中的R2和R3取代为烷基或取代的芳基时,也可获得相应的产物2ab-2ae。对于环状底物1af,以81%的收率获得区域选择性和立体选择性三氟甲基β-氨基酮2af,其构型是通过磺酰基衍生物2af-s的单晶X-射线确认。值得注意的是,使用酮肟醚底物1ag-1a,在标准条件下可进行1,5-氨基迁移,从而获得三氟甲基取代的γ-氨基酮2ag-2ai。下载化学加APP,阅读更有效率。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

除了Togni’s试剂II外,作者还对其它廉价的全氟烷基碘进行了探索(Table 3)。一系列全氟烷基碘均可在36 W的CFL照射条件下顺利反应,获得相应的产物3a-3j和4a-4j,收率为38-95%。值得注意的是,可见光照射对于全氟烷基碘化物至关重要,可能是由于它们与奎宁环形成的EDA配合物的稳定性高,需要额外的能量才能激发成相应的电子转移(ET)配合物。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

随后,通过两步简单的操作,可直接实现2a(收率为75%)和2x(收率为84%)的克级规模放大,进一步证明了反应的实用性(Scheme 2)。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

此外,作者还对反应的机理进行了研究(Scheme 3)。首先,当体系加入奎宁环后,在UV分析中Togni’s试剂II和nC4F9I均发生红移,在核磁共振滴定实验中Togni’s试剂II和nC4F9I的19F NMR信号峰向高场移动。同时,电子顺磁共振(EPR)实验表明,这种EDA配合物中产生了三氟甲基自由基,可以被α-苯基-N-叔丁基硝酮捕获。上述结果表明,EDA配合物是由奎宁环和Togni’s试剂II/氟代烷基碘之间的卤代键相互作用形成并引发自由基反应(Schemes 3a-3c)。其次,1a在标准条件下反应时(未进行水解),可形成相应的1,4-亚氨基迁移产物2a’,当向反应体系中加入TEMPO时,则反应完全被抑制。当使用1aj为底物时,在标准条件下(未进行水解)获得46%收率的产物2aj',且形成13%收率的去异丙基产物2aj''。上述结果表明,2aj''源自氧中心自由基的β断裂形成,这无疑源自自由基1,4-氨基迁移(Scheme 3d)。此外,作者还通过密度泛函理论(DFT)计算对反应机理进行了进一步的研究(Scheme 3e)。基于上述的讨论,作者提出了一种可能的反应机理(Scheme 3f)。首先,Togni’s试剂II或氟代烷基碘与奎宁环通过卤素-键相互作用形成EDA配合物,通过自发或白光诱导过程转化为相应的ET产物,即CF3/氟烷基自由基和奎宁环自由基阳离子。其次,原位生成的CF3或氟烷基自由基进攻酮肟醚1中的C=C键,产生碳自由基I。随后,碳自由基I发生动力学上有利的5(6)-exo-trig环化以生成中间体II,中间体II通过N-O键的断裂和1,4(5)-N-迁移形成相应的氧自由基III。最后,氧自由基III与奎宁环自由基阳离子经HAT氧化形成氟代烷基取代的β(γ)-亚氨基酮,再经水解即可获得最终产物2-4。

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基于对反应机理的理解,作者还使用其它的EDA受体来进一步探索该反应的适用性(Table 4)。反应结果表明,芳基/烷基磺甲基、三氯甲基、烷基等缺电子/富电子的自由基,甚至叠氮自由基,均与该体系兼容,以高产率获得相应的功能化β-氨基酮5a-5l。

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(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

总结:兰州大学韩丙课题组首次报道了一种温和且高效的自由基1,4/5-氨基转移策略,可实现底物中氧原子到碳原子的迁移。同时,该策略利用快速5(6)-exo-trig自由基环化和弱N-O键断裂作为动力学和热力学驱动力,并利用适当自由基前体和奎宁环的氧化还原作为自由基引发步骤。因此,在无金属条件下有效地合成了一系列结构重要且具价值的功能化一级β(γ)-氨基酮衍生物。


标签:化工应用技术中心生物化学生物制药
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