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南科大刘心元教授课题组JACS:Cu-催化消旋卤代烷的自由基C-N偶联合成α‐手性胺,中国化工网,okmart.com
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南科大刘心元教授课题组JACS:Cu-催化消旋卤代烷的自由基C-N偶联合成α‐手性胺
2021年10月22日    阅读量:     新闻来源:中国化工网 okmart.com  |  投稿

近日,南方科技大学刘心元教授课题组报道了一类Cu-催化消旋卤代烷与亚磺酰亚胺的自由基C-N偶联反应,成功实现了α‐手性胺的高效构建(Figure 1F)。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.1c07726)。


胺类化合物作为一类重要的结构单元,不仅广泛存在于天然产物和药物分子中,还可用于合成有机小分子催化剂和手性配体,尤其是α‐手性胺,作为其中最重要的一类化合物,是许多药物活性分子和催化剂的基本结构骨架(Figure 1A)中国化工网okmart.com。因此,开发高效简便的α‐手性胺合成策略具有十分重要的意义。Gregory C. Fu教授课题组于2016年报道了Cu催化可见光介导的自由基C(sp3)-N偶联合成α‐手性胺的策略(Figure 1C)。基于此,南方科技大学刘心元课题组设计并开发了一类富电子多齿阴离子N,N,P-配体,能够通过增强Cu(I)催化剂的还原能力而促进烷基自由基的生成,并成功实现自由基C(sp3)-C(sp/sp2)偶联反应(Figure 1D)。于是,作者提出能否利用N,N,P-配体实现烷基卤代烃与亚磺酰亚胺化合物的自由基C(sp3)-N偶联,并提出反应机理假设:Cu(I)在碱性条件下与亚磺酰亚胺生成复合物I;I则通过单电子转移将烷基卤代烃还原成自由基,并生成了Cu(II)复合物II;II与烷基自由基发生C(sp3)-N偶联反应得到对映选择性产物,而对映选择性产物通过多步反应即可合成α‐手性胺,但该方法可能存在手性控制的问题,这也是亟待解决的问题(Figure 1E)。下载化学加APP,阅读更有效率。

近日,南方科技大学刘心元教授课题组报道了一类Cu-催化消旋卤代烷与亚磺酰亚胺的自由基C-N偶联反应,成功实现了α‐手性胺的高效构建(Figure 1F)。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.1c07726)。

南科大刘心元教授课题组JACS:Cu-催化消旋卤代烷的自由基C-N偶联合成α‐手性胺 中国化工网,okmart.com

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)

基于课题组先前对配体的研究,作者以 (1-溴乙基)苯(E1)和亚砜亚胺(N1)作为模型底物,对催化剂的配体进行了筛选(Scheme 1)。首先,作者发现以N,N-ligand L*1和N,N,N-ligand L*2为配体时,反应几乎不发生。接着,作者在相同反应条件下,将配体替换成N,N,P-ligand L*3时,发现反应仅以15%的分离产率和61%的ee值得到产物1。然后,作者尝试增加芳香基团位阻得到配体L*4和L*5,发现以L*4为配体时,只观察到痕量产物的生成,而以L*5为配体时,反应能以67%的分离产率和83% ee值得到目标产物。最后,作者继续增加配体位阻得到配体L*6和L*7,发现反应均能以优异的分离产率(81%-91%)和ee值(91%-97%)得到产物1。经过筛选,作者确定了CuTc为催化剂(10 mol%)、L*7(10 mol%)配体、碳酸铯为碱和乙醚为溶剂的反应条件。

南科大刘心元教授课题组JACS:Cu-催化消旋卤代烷的自由基C-N偶联合成α‐手性胺 中国化工网,okmart.com

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)

在最优条件下,作者考察了底物的官能团兼容性(Scheme 2)。首先,作者探讨了亚砜亚胺底物的适用性。结果显示,苯环带有甲基、甲氧基、卤素、氰基和酯基等取代基时,反应均能以45%-99%的产率和优异的立体选择性(> 90% ee值)得到目标产物(1-2, 6-11)。此外,带有苯基、叔丁基和环己基等大位阻基团的底物同样适用于该反应,能以良好的产率(52%-90%)和高对映选择性(92%-97%)得到目标产物(3-5)。接着,作者研究了卤代烷烃底物的适用范围。结果显示,当R1为甲基时,苯环带有甲基、卤素、三氟甲基、醛基、乙酰基、氰基和酯基等给电子或吸电子取代基或为萘基时,反应能以72%-95%的优异产率得到目标产物,且均具有良好的立体选择性(12-26)。接下来,作者将R2取代基固定为苯基,反应不仅能够耐受R1取代基为取代烯烃、卤素、苄氧基和酯基的底物(30-34),还能够耐受R1为简单烷基的底物(27-29)。最后,作者发现当R2取代基为芳香杂环(吡啶、苯并呋喃、噻吩和噻唑)、甲氧基苯基和炔基时,反应同样能以优异的产率(73%-95%)和对映选择性(80%-98%)得到相应产物(35-40)。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)

为了进一步拓展该反应的应用,作者研究了α-羰基烷基溴底物与亚砜亚胺的反应情况(Scheme 3)。首先,作者考察了α-羰基烷基溴底物的适用性。结果显示,苯环带有甲基、苄氧基、甲氧基、卤素和三氟甲基等取代基时,反应能以70%-96%的产率和87%-94%的ee值得到目标产物(41-49)。此外,R2为甲基、乙基、噻吩和异丙基等基团的底物同样适用于该反应,能以良好的产率和对映选择性得到产物(50-53)。接着,作者研究了α-氨基羰基烷基溴底物的适用范围。作者发现当R2为吲哚基时,反应能以96%的优异产率和94% ee值得到相应产物55。而带有甲氧基、三氟甲基和卤素的吲哚基底物同样适用于该反应,能以91%-98%的优异产率和高对映选择性得到目标产物(56-58)。接下来,作者将R2取代基固定为吗啉基,发现反应能够耐受正丁基、异丁基、卤素、萘环、苯氧基、酯基、苯基和乙烯基(61-69)。下载化学加APP,阅读更有效率。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)

紧接着,作者对该反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先,作者利用E2为底物在标准条件下,以79%的产率和93% ee值成功实现产物的克级规模合成(Scheme 4A)。作者再以E1为起始原料,以L*7的对映异构体为配体,以99%的产率和98%的对映选择性得到手性产物(R)-1(Scheme 4B)。然后,利用金属镁或强碱Na/Nap和HCl水解两步处理亚砜亚胺产物,能以高产率得到α‐手性胺,并且手性纯度没有丢失(Scheme 4C)。接下来,作者对反应产物的衍生化进行了研究。作者以61为反应底物,经不同反应条件能够以良好的产率和立体选择性合成一系列手性结构单元,包括氨基醇、二胺、氨基酮、氨基酸酯等(Scheme 4D)。最后,手性结构单元可以通过不同反应得到手性配体81和82以及手性药物(Scheme 4E&F)。实用性研究说明了亚砜亚胺产物可以作为中间体来合成其他结构,进一步证明了该合成方法的实用价值。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)

最后,作者对反应机理进行了探究(Scheme 5)。首先,作者利用二苯基亚砜亚胺N1与CuMeS反应,得到Cu(I)复合物83,并通过NMR和X-射线对其结构进行了确证(Scheme 1a)。接着,在L*7条件下,复合物83与E1反应能以78%的产率和96% ee值得到目标产物,而不加入L*7配体时,反应并不发生(Scheme 1B)。而不加入二苯基亚砜亚胺N1,E1则完全不发生反应(Scheme 1C)。然后,作者用消旋的E1作为原料与N1反应,发现反应产率仅为26%(Scheme 1D)。最后,作者在反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO,能以17%的产率分离得到了稳定的TEMPO产物84(Scheme 1E)。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)

小结:南方科技大学刘心元教授报道了一类Cu催化的烷基自由基C(sp3)-N偶联反应。该反应不仅条件温和、官能团兼容性好以及立体选择性高,且亚砜亚胺产物可通过反应合成α‐手性胺,在药物化学和有机合成中具有实用性。


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