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西湖大学石航教授课题组Nat. Commun. 镍催化烯烃与N-磺酰胺的氢烷基化反应,中国化工网,okmart.com
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西湖大学石航教授课题组Nat. Commun. 镍催化烯烃与N-磺酰胺的氢烷基化反应
2021年10月28日    阅读量:     新闻来源:中国化工网 okmart.com  |  投稿

近日,西湖大学石航教授课题组报道了一种镍催化加氢烷基化合成α-支状胺的策略。其中,使用Ni(cod)2和膦配体催化体系,无需外部氢化物源(hydride source),即可在烯烃和N-磺酰胺之间实现形式C(sp3)-H键的插入反应。同时,N-磺酰胺不仅可作为烷基单元,还可通过镍参与的β-氢消除/还原消除过程将氢化物传递给烯烃中国化工网okmart.com。此外,当使用P-手性配体时,可获得手性α-支状胺。值得注意的是,在碱性条件下原位形成的磺酰胺基硼酸酯配合物可促进氮杂镍环中间体的开环,从而显著提高催化效率。文章链接DOI:10.1038/s41467-021-26194-y

西湖大学石航教授课题组Nat. Commun. 镍催化烯烃与N-磺酰胺的氢烷基化反应 中国化工网,okmart.com

具有碳-碳双键的化合物作为复杂脂肪族分子的重要前体,广泛应用于过渡金属催化的功能化反应中。其中,镍配合物催化烯烃的烃化反应,可实现多种化学骨架的构建。与加氢芳基化和加氢烯基化反应相比,加氢烷基化反应可生成富含sp3-杂化碳中心的化合物。1994年,Mori课题组报道了通过Et3SiH与Ni(cod)2生成的氢化镍配合物,可催化共轭二烯和羰基之间分子内C(sp3)-C(sp3)键的构建。在过去的五年里,在硅烷基氢化物源存在下,已报道一些关于Ni-催化烯烃和烷基卤化物之间的加氢烷基化反应的例子,包括对映专一性和对映汇聚性版本(Fig. 1a)。2020年,Koh课题组报道了一种氨基喹哪啶导向的加氢烷基化反应,其中一个卤代烷提供烷基单元,另一个通过β-H消除提供氢化物。除了卤代烷外,亚胺或醛也可用作四氟乙烯与硅烷加氢烷基化反应中的偶联底物。下载化学加APP,阅读更有效率。

受镍参与氧化环金属化反应的启发,作者设想,如果胺可同时作为氢化物源和亚胺前体,则可将烯烃插入至胺的α-C-H键中(Fig. 1c)。虽然已报道了Ni-催化炔烃和胺之间的烯基化反应,但上述策略存在一定的挑战,即β-位的选择性消除(b可转化为c或副产物)。例如,周其林课题组报道了烯烃和亚胺之间的烯基化反应合成不饱和化合物,烯丙胺。当使用不含氢原子的四氟乙烯与硅烷反应时,则发生亚胺的烷基化。最近,Ogoshi课题组使用羰基插入来阻断β-H消除,可从镍环中间体置换镍,从而获得饱和的γ-内酰胺。在此,石航教授课题组报道了一种镍催化烯烃与N-磺酰胺的加氢烷基化反应,可合成一系列(手性)α-支状胺(Fig. 1b)。

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首先,作者以N-对甲苯磺酰基苄胺(1a)和苯乙烯(2a)作为模型底物,对加氢烷基化反应的条件进行了大量的筛选(Fig. 2a-2d)。筛选结果表明,当以Ni(cod)2为催化剂,PCy3为膦配体,KOtBu为碱,PhB(OH)2为硼试剂,可在120 ℃的甲苯溶剂中反应,获得98%收率的产物3a。同时,在1a和2a的克级规模实验中,可将催化剂的负载量降至1 mol%,且无需柱色谱纯化,从而以94%的收率获得产物3a(Fig. 2e)。

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在获得上述最佳反应条件之后,作者首先对N-甲苯磺酰胺底物1的范围进行了扩展(Fig. 3)。首先,底物中的芳基取代不受电子效应和定位效应的影响,均可顺利与2a反应,获得相应的产物3b-3v,收率为42-99%。其次,含有杂环取代的底物,在标准条件下也与体系兼容,但仅获得较低收率的产物3w-3y。若将催化剂的负载量增加5 mol%和使用添加剂新戊醛时,可将收率提高至46-62%。此外,各种二级脂肪胺也均为合适的底物,获得相应的产物3z-3an,收率为40-82%。

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紧接着,作者对烯烃底物2的范围进行了扩展(Fig. 4)。首先,一系列芳基上含有供电子基与吸电子基的底物,均可与1a顺利反应,获得相应的产物3ao-3ba,收率为54-94%。同时,含有杂环以及二茂铁取代的烯烃,均为合适的底物,获得产物3bb-3bf,收率为44-91%。此外,在新戊醛存在下,脂肪族烯烃也可与1a进行加氢烷基化反应,但获得直/支状的混合物产物3bg-3bj,收率为41-92%。

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此外,通过大量条件的优化,作者发现,当使用(R)-BI-DIME作为手性配体时,可通过化合物4与苯乙烯2反应,获得55%收率对映富集的产物5a,er为92.0:8.0。随后,作者对底物的范围进行了扩展(Fig. 5)。首先,各种苯乙烯类似物在优化条件下均可顺利反应,获得相应的产物5b-5n,收率为35-96%,er为85.7:14.3-93.0:7.0。其次,一系列(非)环状脂肪胺,也均为合适的底物,获得相应的产物5n-5af,收率为50-94%,er为91.5:8.5-95.5:4.5。值得注意的是,该应具有良好的官能团耐受性,如酯基、酰胺基、氨基甲酸酯等都可兼容。

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为了深入了解反应的机理,作者进行了相关的对照实验(Fig. 6)。首先,使用6a代替1a,在标准条件下与2a反应,仅获得痕量的所需产物3a。若向上述反应混合物中加入1l时,3a的收率明显增加。上述结果表明,N-对甲苯磺酰胺不仅可作为亚胺的前体,而且还可作为终止催化循环的氢化物来源(Fig. 6a)。其次,使用1u-d2在标准条件下与2a进行氘标记实验时,在产物3u-d的γ-位氘掺入率平均为45.5%,且回收的底物中没有明显的氘损失,从而表明产物中的氢主要来自N-对甲苯磺酰胺(Fig. 6b)。此外,作者还对醛在反应中所起的作用进行了研究(Fig. 6c)。当1a与2t的反应体系中无新戊醛时,仅获得极低收率的产物3bg。当在反应体系中加入醛7时,可获得57%收率的产物3bg以及少量醛衍生的醇副产物。当向反应体系中加入催化量的N-对甲苯磺酰亚胺时,也可获得70%收率的产物3bg,从而表明醛添加剂可从Ni-H配合物(起初的N-对甲苯磺酰胺脱水生成)中接受氢化物,然后进行催化。


此外,作者还通过11B NMR对碱和硼试剂在反应中的作用进行了研究(Fig. 7)。当研究PhB(OH)2与KOtBu、BnNHTs和苯乙烯之间的相互作用时,将反应混合物加热一段时间后,在高场中出现了一个新峰,表明形成了硼酸盐配合物。同时,即使在无苯乙烯时,也可在2.1 ppm形成相同的峰。PhB(OH)2与BnNTs·K(8)反应时,该峰仍会出现。此外,作者还分离出带有B-N键的硼酸盐配合物 (9)。


最后,作者提出了一种可能的反应机理(Fig. 8)。首先,N-磺酰胺的脱氢从而引发反应,生成催化量的亚胺以及Ni-H配合物。随后,苯乙烯或新戊醛添加剂接受氢化物,以再生活性Ni(0)催化剂。在催化循环中,Ni0Ln经氧化环金属化生成镍环中间体Int1,可在硼酸盐促进下生成镍中间体Int2。最后,镍中间体Int2经β-H消除/还原消除,可获得目标产物,并完成催化循环。


总结:西湖大学石航教授课题组报道了一种镍催化末端烯烃和N-磺酰胺之间的加氢烷基化反应的方法,从而合成一系列α-支状胺衍生物。同时,该策略具有高原子经济性,无需外部氢化物源。机理研究表明,原位形成的磺酰胺基硼酸酯配合物通过促进镍环的开环,从而促进反应的进行。


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