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苏州大学徐信教授课题组ACS Catal. Sc-催化苯胺的[3+3]环化合成四氢喹啉,中国化工网,okmart.com
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苏州大学徐信教授课题组ACS Catal. Sc-催化苯胺的[3+3]环化合成四氢喹啉
2021年12月23日    阅读量:     新闻来源:中国化工网 okmart.com  |  投稿

近日,苏州大学的徐信教授课题组报道了Sc-催化苯胺与联烯或二烯的[3+3]环化反应,成功实现了四氢喹啉骨架化合物的高效合成。相关成果发表在ACS Catal.上(DOI: 10.1021/acscatal.1c04657)。


含氮杂环化合物作为一类重要的结构单元,不仅可用于合成有机催化剂和手性配体,还可广泛存在于生物活性分子中,尤其是四氢喹啉,作为一类重要的氮杂环化合物,是许多天然产物和药物活性分子的基本结构骨架(Figure 1)中国化工网okmart.com。近年来,化学家一直在寻求含氮杂环化合物的高效合成方法,如通过过渡金属催化芳香胺与不饱和烷烃的级联C(sp2)-H/N-H来构建含氮杂环骨架,但由于苯胺邻位C(sp2)-H难以活化导致该方法并不适用于构建四氢喹啉环。因此,发展高效合成四氢喹啉环化合物的方法长期以来一直是化学家的研究重点。


近日,苏州大学的徐信教授课题组报道了Sc-催化苯胺与联烯或二烯的[3+3]环化反应,成功实现了四氢喹啉骨架化合物的高效合成。相关成果发表在ACS Catal.上(DOI: 10.1021/acscatal.1c04657)。

苏州大学徐信教授课题组ACS Catal. Sc-催化苯胺的[3+3]环化合成四氢喹啉 中国化工网,okmart.com


(图片来源:ACS Catal.)

基于课题组的前期研究,作者以N-甲基苯胺(5a)与α-甲基苯联烯(6a)作为模型底物,对稀土金属催化剂进行了筛选(Table 1)。首先,作者发现在[Ph3C][B(C6F5)4]和甲苯条件下,以Sc复合物1和2为催化剂时,反应几乎不发生。接着,作者在相同反应条件下,将复合物1中的大位阻配体换成苯时,发现反应能以73%的NMR产率得到目标产物7a。然后,作者继续对稀土金属进行筛选,发现当以4、AlCl3、Sc(OTf)3和Y(OTf)3为催化剂时,并没有观察到目标产物的生成。最后,作者又尝试不加入[Ph3C][B(C6F5)4]和降低底物比例时,反应产率为0%-36%。经过筛选,作者确定了3为催化剂(10mol%)、[Ph3C][B(C6F5)4]为配体(10 mol%)和甲苯为溶剂的反应条件。

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(图片来源:ACS Catal.)

在最优反应条件下,作者考察了苯胺底物的官能团兼容性(Table 2)。结果显示,当R1为甲基时,苯环对位带有甲基、乙基、叔丁基、苯基和卤素时,反应能以66%-96%的分离产率得到目标产物(7a-7g),而苯环邻位带有甲基或双甲基时,反应能以57-92%的产率得到产物7h-7i。随后,作者又继续考察了N-取代基R1的适用范围。结果表明,当R1为甲基、乙基、甲苯基或无取代基时,反应能以51%-96%的分离产率得到目标产物(7j-7s)。

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(图片来源:ACS Catal.)

作者继续考察了苯联烯底物的官能团兼容性(Table 3)。结果显示,当R2为甲基时,苯环带有甲基、异丙基、苯基、甲氧基、甲硫基和卤素时,反应能以56%-98%的分离产率得到目标产物(8a-8j)。除苯联烯之外,萘联烯、噻吩联烯和螺环联烯底物同样适用于该反应,能以83%-95%的产率得到目标产物(8k-8l, 8o-8q)。此外,当R2为乙基、苯基时,该反应同样能够以82%和65%的产率得到目标产物(8m-8n)。下载化学加APP,阅读更有效率。

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(图片来源:ACS Catal.)

共轭1,3-二烯底物被广泛用于各类环加成反应,作者为了研究1,3-二烯是否适用于C−H/N−H环化以构建取代四氢喹啉,于是以对甲苯胺和1-(4-甲基苯基)-丁二烯为底物,发现在标准条件下,反应能以82%的分离产率得到目标化合物10a(Table 4)。因此,作者开始考察共轭1,3-二烯底物的官能团兼容性(Table 4)。结果显示,1,3-二烯带有叔丁基苯、TIPS保护苯酚、氟苯、萘和噻吩等取代基时,反应能以62%-85%的分离产率和低非对映选择性得到目标产物(10b-10g),而R1为甲基取代时,反应同样适用于含有甲氧基苯、甲硫基苯、TIPS保护苯酚和噻吩等取代基的1,3-二烯底物,能以56-90%的产率得到产物10h-10k。此外,当R3为大位阻取代基时,反应仅以76%的产率得到邻位烯丙基化产物(11)。

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(图片来源:ACS Catal.)

紧接着,作者又进一步研究了1,4-二烯的反应适用性(Table 5)。结果表明,当R3为氢或甲基、叔丁基和甲氧基等取代基时,反应能以58%-80%的中等产率和优异的非对映选择性(dr > 20:1)得到目标产物(13a-13g)。此外,二级胺底物同样适用于该反应,能够以69%-83%的分离产率得到目标产物(13h-13k),但其非对映选择性显著降低。

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(图片来源:ACS Catal.)

接下来,作者利用一系列对照实验对反应机理进行了研究(Scheme 1)。首先,作者利用Sc复合物3、[Ph3C][B(C6F5)4]和N-甲基苯胺(5a)在标准条件下反应,发现通过质子交换反应原位得到复合物14(Scheme 1a)。同时,作者利用5a和6a在复合物14的条件下反应,发现反应能以56%的产率得到目标产物7a(Scheme 1b),说明复合物14是反应的催化中间体。接着,作者在相同底物条件下,降低反应温度,发现反应以71%的产率得到邻位烯丙化产物15(Scheme 3c)。此外,作者以2,6-二甲基苯胺为底物,发现反应通过级联羟胺/Hofmann-Martius重排以73%的产率得到对位烯丙化产物16(Scheme 1d)。而在标准条件下,以邻位烯丙化产物15为反应底物时,反应能以90%的产率得到四氢喹啉产物,说明邻位烯丙化产物15是关键的的反应中间体(Scheme 1e)。最后,作者利用氘代苯胺作为底物,以62%的产率得到氘代产物15,且在三个不同取代基观察到氘代的存在,表明催化过程存在N-H活化到邻位C(sp2)-H的变化(Scheme 1d)。

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(图片来源:ACS Catal.)

基于上述研究,作者认为反应涉及到级联N-烯丙基化-Hofmann-Martius重排/羟胺化过程(Scheme 2),为了验证这一想法,作者利用NMR对反应进行了研究(Figure 2)。结果显示,在反应早期阶段,产物以邻位烯丙化产物15和N-烯丙基化产物17为主,而随着反应时间的推移,N-烯丙基化产物17 通过重排反应转化成邻位烯丙化产物15。而当反应温度升高至120 °C时,随着目标产物7a的生成,邻位烯丙化产物15的含量显著下降,并伴随着少量副产物7a’的生成。下载化学加APP,阅读更有效率。

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最后,作者对该反应的实用性进行了研究(Scheme 3)。首先,作者以5a和6c为起始原料,在克级规模下,经[3+3]环化以96%的产率得到目标产物8b(Scheme 3a)。然后,作者以10a为起始原料,以B(C6F5)3为催化剂,能够以80%的产率得到喹啉衍生物18(Scheme 3b);此外,以8r和7q为反应底物,分别经Pd-催化的C-N交叉偶联和Buchwald-Hartwig反应,以85%和68%的产率得到化合物19和20。最后,作者以8s为反应底物,经Pd-催化的C-N交叉偶联和TBAF脱保护,能够以两步67%的产率得到选择性雌激素受体调节剂21。实用性研究说明了取代四氢喹啉产物可以作为中间体来合成其他结构,进一步证明了该合成方法的实用价值。

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(图片来源:ACS Catal.)

总结:苏州大学徐信教授课题组报道了一类Sc-催化的苯胺与联烯和二烯的[3+3]环化反应,成功实现了四氢喹啉骨架化合物的高效合成。该反应条件温和、官能团兼容性好、非对映选择性良好,且产物可通过反应衍生为其他常见的官能团,在药物化学和有机合成中具有实用性。


标签:催化剂及助剂化工应用技术中心今日头条精细化学品生物化学生物制药
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