近日,江苏师范大学石枫教授团队开发了一种新型轴手性苯乙烯基硫脲-叔胺催化剂,具有合成路线高效、手性元素多、活化基团多等特点。同时,该催化剂成功的应用于2-苯并噻唑亚胺与高酞酸酐的(2+4)环化反应,具有良好的收率(高达96%)和优异的立体选择性(dr > 95:5,ee高达98%)。此外,汕头大学倪绍飞课题组还通过理论计算,进一步证明了轴手性苯乙烯单元在控制反应性和对映选择性方面的重要作用中国化工网okmart.com。其中,江苏师范大学石枫、张宇辰以及汕头大学倪绍飞为共同通讯作者。文章链接DOI:10.1002/anie.202112226
高效手性催化剂或配体的开发对于催化不对称合成至关重要。近些年来,轴手性骨架已成为手性催化剂或配体的特殊骨架。其中,轴手性联萘基相关骨架已广泛应用于不对称催化反应中,如BINAP、BINOL、CPA、CPN等(Scheme 1a)。然而,对于轴手性苯乙烯基骨架的手性催化剂或配体不可市售,同时在不对称催化反应中也未得到应用(Scheme 1b)。对于苯乙烯基手性催化剂或配体的开发也非常有限,如ECPA、EBINOL-Phos、CCA和S-olefin。此外,苯乙烯基手性催化剂或配体的开发也存在一定的挑战:(1)对于轴手性苯乙烯基骨架阻转选择性的构建方法较少;(2)将功能性或活化基团引入此骨架具有难度;(3)对于此类新型手性催化剂或配体缺乏了解(Scheme 1c)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
前期,石枫课题组利用动力学拆分策略实现了轴手性羟吲哚基苯乙烯的阻转选择性合成,这是一种新型的轴手性骨架(Scheme 2a)。在此,石枫课题组设想氨基可作为将官能团或活化基团引入苯乙烯骨架的反应位点,从而可合成一种新型轴手性苯乙烯基催化剂或配体(Scheme 2b)。其中,将手性硫脲-叔胺单元引入轴手性苯乙烯骨架具有如下优势:(1)存在有效的合成路线;(2)手性硫脲-叔胺单元不仅可作为氢键供体和有机碱等多种活化基团,还可为苯乙烯骨架提供多种手性元素,有助于控制催化反应的对映选择性。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
同时,石枫课题组设想,是否可将该手性催化剂应用于2-苯并噻唑亚胺的催化不对称环化反应(Scheme 3)。据文献查阅,在催化不对称(4+n)环化反应中,2-苯并噻唑亚胺常作为氮杂二烯(Scheme 3a)。然而,由于存在化学选择性控制、高效有机催化剂的开发、合适底物的寻找等问题,导致2-苯并噻唑亚胺在(2+n)反应中充当亚胺的策略相对较少(Scheme 3b)。为了克服这些挑战,石枫课题组将新型轴手性苯乙烯基硫脲-叔胺催化剂作为有效的有机催化剂,并用于2-苯并噻唑亚胺1与高酞酸酐2的化学、非对映和对映选择性(2+4)环化反应(Scheme 3c),同时两个底物均可被手性有机催化剂活化。下载化学加APP,阅读更有效率。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
基于上述设计,石枫课题组开始对轴手性苯乙烯基硫脲-叔胺催化剂4-7进行了合成(Scheme 4)。以rac-I和手性胺II为底物,经两步反应,即可获一系列手性催化剂4a-7a和4b-7b,总收率为70-82%。
随后,作者以2-苯并噻唑亚胺1a与高酞酸酐2a作为模型底物,对不对称 (2+4)环化反应中的手性催化剂进行了筛选(Table 1)。筛选结果表明,当使用6a作为手性催化剂,丙酮作为溶剂,在-60 oC下反应,从而以94%的收率获得目标产物3aa,ee为92%,dr > 95:5。
在获得上述最佳反应条件之后,作者首先对2-苯并噻唑亚胺底物1的范围进行了扩展(Table 2)。首先,当底物中的R1取代为一系列不同取代的芳基、噻吩基和萘基时,均可与2a顺利反应,获得相应的产物3aa-3la,收率为54-94%,ee为68-98%,dr > 95:5。其次,当底物中的R取代为不同的给电子基与吸电子基时,也可顺利反应,获得相应的产物3ma-3qa,收率为71-86%,ee为81-96%,dr > 95:5。此外,当使用手性有机催化剂4a时,1r也可作为合适的底物,获得产物3ra,收率为74%,ee为96%,dr > 95:5。
随后,作者对高酞酸酐底物2的范围进行了扩展(Table 3)。反应结果表明,在底物2的芳基上含有-F、-Me和-OMe取代基时,均可与1a顺利反应,获得相应的产物3aa-3af,收率为52-94%,ee为80-95%,dr > 95:5。值得注意的是,在所有情况下仅观察到产物3的生成,从而说明该有机催化剂在不对称(2+4)环化反应中具有化学专一性。下载化学加APP,阅读更有效率。
紧接着,作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 5)。首先,在标准条件下进行了1q与2a的放大实验,同样以73%的收率得到产物3qa,ee为91%,dr > 95:5,并与小试结果基本一致。其次,3aa中的酯基可通过LiAlH4进行还原,获得98%收率的醇产物9。此外,3qa和3ia中的卤素,可进行相应的偶联反应,生成化合物10(收率为70%)和11(收率为74%)。值得注意的是,在上述所有过程中,对映选择性几乎保持不变。
为了进一步了解手性催化剂6a的作用,作者进行了相关的对照实验(Scheme 6)。当在1a和2a的标准反应体系中,使用不同的催化剂6a-6b和8a-8d时,6a在控制对映选择性方面优于其非对映异构体6b(91% vs 81%),并且比奎宁衍生的硫脲催化剂8具有更高的对映选择性以及反应性。有趣的是,在6a和6b催化下,产物3aa具有相同的绝对构型,从而表明轴手性苯乙烯骨架不决定产物的绝对构型,但对对映选择性的控制至关重要。
最后,汕头大学倪绍飞课题组还通过理论计算,进一步证明了轴手性苯乙烯骨架在控制反应性和对映选择性方面的重要作用。
总结:江苏师范大学石枫教授团队首次开发了一种新型轴手性苯乙烯基硫脲-叔胺催化剂,具有合成路线高效、手性元素多、活化基团多等特点。同时,该催化剂首次成功的应用于2-苯并噻唑亚胺与高酞酸酐的(2+4)环化反应,具有出色的化学选择性、非对映选择性和对映选择性。此外,汕头大学倪绍飞课题组通过理论计算发现,轴手性羟吲哚基苯乙烯部分与底物之间的氢键相互作用,在控制反应性和对映选择性方面起着至关重要的作用。