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加州大学圣地亚哥分校徐升教授《Nature Nanotechnology》:窥探细胞信号传递秘密的“黑科技”,中国化工网,okmart.com
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加州大学圣地亚哥分校徐升教授《Nature Nanotechnology》:窥探细胞信号传递秘密的“黑科技”
2021年12月28日    阅读量:     新闻来源:中国化工网 okmart.com  |  投稿

人的细胞数量,约为37兆2千亿个。


细胞们在名为身体的世界中,今天也精神满满、无休无眠地在工作着。改编自清水茜原作的同名漫画的电视动画《工作细胞》深受大家喜爱!身体内的各类型细胞内部和细胞之间的电脉冲的产生及其在细胞或细胞网络中的传导是电生理学的基石,而我们怎样实际地监测到细胞内和细胞间的“通讯”呢?


在最新一期的《Nature》子刊《Nature Nanotechnology》上,加州大学圣地亚哥分校的徐升教授团队为我们带来了一款“黑科技”中国化工网okmart.com。一种可伸缩的3D有源场效应晶体管(FET)可感知在2D培养和3D组织构建中细胞内和细胞间的信号传导。


【3D FET阵列的制造与表征】

利用压缩屈曲技术构建了3D场FET阵列。首先,通过标准的微/纳米制造技术制备多层二维前驱体,将其选定区域粘接到预应变的弹性体衬底,压缩使它在预先设计的铰链位置屈曲,形成3D结构, 屈曲过程是可逆的。3D的几何结构允许FET穿透细胞膜,并记录细胞内的低振幅阈下信号。微小的传感器尖端(1-2 μm)穿透细胞膜,具有最小的侵入性。器件布局的设计允许与多个电池连接,甚至在同一个电池中有两个FET。

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图1 3D FET阵列压缩屈曲示意图

FET准确捕捉蜂窝信号的能力,取决于其灵敏度和噪声水平。因而,我们使用灵敏度-噪声比来表征FET的性能。通过调整掺杂时间,我们可以精确控制FET不同区域的片电阻和掺杂浓度,从而得到选择性掺杂的n+nn+结构,其灵敏度-噪声比较低均匀掺杂或高均匀掺杂的FET要高得多。在零栅偏压和不同的漏电势下,水门结构中10个FET阵列表现出较大的电导,这种高性能允许FET记录低振幅亚阈值蜂窝信号。

从2D转换到3D后,10个FET的电导变化<0.2%,跨导变化<0.5%,这验证了3D FET的机械和电气鲁棒性。此外, FET表现出一贯的高敏感性的pH值和温度范围(从6.7到7.6;从21到50°C),展示其在不同的细胞培养基的耐化学和热优势。

3D FET能够记录动态和瞬态离子信号。FET对输入栅极信号的固有响应时间较短(≤712 ns),比之前报道的值更短。记录的通道信号的响应时间为0.1 ms,足以准确记录常见的离子活动并能够准确地跟随快速输入信号。此外,FET可以真实地记录类似于起搏器和非起搏器心肌细胞产生的模拟细胞动作电位,频率为1 - 10hz,覆盖了生电细胞的典型放电频率。

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图2 FET的电学优化与表征

那这种3D FET是否真的可以记录细胞“通讯”?

在实验室中,我们将合成的磷脂双分子层密实地包覆在FET上,以促进内化到细胞4中。当FET靠近细胞时记录了细胞外的膜电位,同时,磷脂涂层自发地与细胞膜融合,对细胞的侵入性最小,实现细胞内感知。

【记录细胞内动作电位】

细胞活力测试结果表明,无论是构建材料还是FET的信号记录都没有显示出对HL-1心肌细胞的细胞毒性。此外,由FET记录的全幅动作电位和全细胞膜片钳获得的电位的振幅、形态和放电模式表现出强烈的一致性,表明FET通过了金标准膜片钳的验证,可以实现对细胞内信号的理想耦合和真实记录。重要的是,由于FET具有较高的灵敏度和噪声比,因此可以记录阈下信号。

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视频1 3D FET记录HL-1细胞自发放电的动作电位

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图4 用10-FET阵列在细胞内记录2D HL-1细胞培养

【记录细胞间信号传导】

随后,我们利用电刺激调节HL-1细胞的放电模式,研究细胞间信号传导的方向和速度。当提供一个普通电脉冲时,FET表现出相同的特性,任意两个通道之间的电信号延迟不大于0.01 ms。基于传导延迟和FET之间预定义的距离,细胞间信号传导速度为35.1-39.3 μm ms−1。可见,3D FET可以一定的细胞间距下很好地揭示细胞间信号传导的方向和速度。

【细胞内的快速信号传导】

心肌细胞内的信号传导与各种形式的亚细胞离子活动相对应。然而,记录心肌细胞内的细胞内传导具有挑战性,因为很难将两个或多个膜片钳与一个心肌细胞连接起来。此外,心肌细胞内的短信号潜伏期也会被现有记录系统的固有延迟所掩盖。

面对顽固的心肌细胞,3D FET也毫不畏惧!3D FET不仅展示了心肌组织构建中心肌细胞的细胞内记录,还揭示了信号传导路径,无论刺激电极的方向如何,细胞内信号传导的潜伏期短得多,传导速度为182 μm ms−1,这大约是细胞间传导速度的5倍。

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图5 使用128-FET阵列对新生大鼠心肌细胞组织的细胞内记录

【3D组织结构细胞内记录】

与2D细胞培养相比,3D工程组织构建在结构复杂性和生理功能方面更接近自然器官。可调高度的3D FET能够在不同深度的3D显微组织中检测细胞,细胞内或细胞外信号由信号的形状和振幅定义,至于大规模信号传导的速度取决于电池的相对位置及其电耦合状态。

【小结】

3D FET允许直接与细胞的细胞质界面,这确保了对每个特定细胞通信的记录。本工作中演示的3D FET阵列可以提供新的能力来探测单细胞和细胞网络的电行为,帮助理解病理并指导许多进化疾病模型的治疗。未来是否可以将该平台技术应用于体内研究将依赖于FET穿透心肌和皮质厚膜的能力,防止严重的免疫反应,消除由心脏跳动和大脑搏动引起的运动伪影。为此,进一步改进的3D FET结构、数组大小、结构材料、表面涂层、部署方法以及使用人工智能进行信号处理等方面是提高记录结果的质量、持续时间和可靠性的关键。


标签:化工应用技术中心今日头条生物化学生物制药
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