一些最好的药物是偶然发生的。胰岛素的发现始于两名医生切除了一只健康狗的胰腺，试图了解它对消化的影响。青霉素源于一项涉及葡萄球菌菌落的无关科学实验中国化工网okmart.com。有一天会有人写下与亨廷顿病相关  的诺华公司的布拉纳帕姆吗？

诺华一直在开发用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的小分子运动神经元存活 2 (SMN2) RNA 剪接调节剂。在这个开发过程中，研究人员发现，branaplam 降低了小鼠模型和 SMA 试验患者血液样本中的突变亨廷顿 (mHTT) 蛋白水平，这些患者多年来接受了几剂药物。  

“在我们对 branaplam 的体外广泛研究期间，在我们研究脊髓性肌萎缩症的过程中，我们意识到 branaplam 实际上降低了细胞中亨廷顿蛋白信使 RNA 的表达，”Rajeev Sivasankaran 博士，罕见疾病主任兼负责人，诺华生物医学研究所的神经科学告诉 BioSpace。

Rajeev Sivasankar_Novartis [方形]这项早期研究导致美国食品和药物管理局于 2020 年 10 月授予 branaplam亨廷顿病 (HD)孤儿药物指定。 去年 12 月，FDA 授予该适应症药物的 快速通道称号。

在 3 月 3 日发表在《自然》杂志上的一篇论文中，Sivasankaran 等人。报告了这些研究的结果，他们检查了来自 HD 患者的成纤维细胞（皮肤细胞）。“我们可以看到亨廷顿 mRNA 和突变亨廷顿蛋白对分子的反应明显降低，”他说。

Branaplam，“调节剪接，这是单个信使 RNA 可以通过将称为外显子的单独 RNA 片段拼接在一起产生多种蛋白质同种型的过程，”他解释说。“在亨廷顿基因的情况下，它调节剪接以包含一个标记要降解的 RNA 的外显子。这反过来又导致亨廷顿基因和蛋白质表达的降低。”

亨廷顿氏病是一种破坏性神经退行性疾病，由亨廷顿基因第一个外显子中的 CAG 重复引起。这种突变导致脑细胞死亡，导致无数进行性认知、精神和运动障碍。不自主的抽搐或扭动运动，也称为舞蹈病，是这种疾病的标志。这种疾病是遗传的，患有 HD 的父母所生的孩子有 50% 的机会遗传它。它最终是致命的，目前唯一的治疗方法是控制症状。 

Sivasankaran 说，迄今为止，诺华公司进行的研究“表明，branaplam 耐受性良好，并对风险状况显示出积极的益处”。这是关键，特别是在亨廷顿氏病中，对风险状况的负面益处之前已经使人们寄予厚望。 

2021 年 3 月，罗氏 ( Roche )和Ionis Pharmaceuticals做出了艰难的决定，停止了他们曾经很有希望的 HD 药物 tominersen 的 III 期研究，因为该疗法未能显示出比安慰剂更高的疗效，并且在更频繁地给药时实际上导致更差的结果。仅仅一周后，在两项 Ib/IIa 期试验的数据令人失望之后，WAVE Life Sciences搁置了其两个领先的反义寡核苷酸 (ASO) 候选药物。WAVE 首席医疗官 Michael Panzara 博士假设失败是因为没有足够的药物达到目标以产生治疗效果。

野生型亨廷顿蛋白具有神经保护作用，失去它可能使患者易受突变亨廷顿蛋白的毒性影响。因此，准确的定位在这里显得极为重要。

Sivasankaran 说：“我认为使用诸如 branaplam 之类的口服分子，我们希望在整个身体以及受疾病影响的关键大脑区域获得相当广泛的分布。” “另一个关键好处是，它确实提供了更大的剂量灵活性，以及在认为有必要时停止或调整剂量的潜力。所以我们可以停止使用这种药物，例如，如果我们发现亨廷顿蛋白降低过多……或者需要调低药物剂量。”  

诺华目前正在对早期明显 HD 患者进行 IIb 期试验评估 branaplam。Sivasankaran 分享说，这项研究的目的是“确定一剂对成人安全且耐受良好的 branaplam”。虽然诺华已经在患有 SMA 的婴儿中广泛研究了这种分子，但这是第一次在成年人群中进行试验。该公司还将评估各种临床和生物标志物数据，以寻找减缓疾病进展的趋势。该研究的最终目标是“将脑脊液中的突变亨廷顿蛋白降低到我们预期会减缓疾病进展的水平，”他说。第一名患者于 12 月给药。

branaplam 的另一个潜在优势是它的小分子性质。由于这种进展缓慢的神经退行性疾病，mHTT 蛋白的去除可能需要在临床症状出现前几年开始。 

“至少在我看来，每周一次的可以在家中进行的口服疗法似乎非常适合这种治疗模式，”Sivasankaran 说。

因此，尽管诺华做出了不继续为 SMA 开发 branaplam 的战略决定，但偶然发现其对 mHTT 蛋白水平的影响可能会给亨廷顿病患者带来巨大的收益。然而，定义变量可能是当前的科学范式是否走在正确的轨道上。 

“基本问题：单独降低亨廷顿蛋白是否足以改变疾病？” 西瓦桑卡兰问道。“我们对这个假设很有信心，但它仍然需要在临床上得到证实。”