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在 AMR 中与微生物和时间进行进化竞赛
2022年03月21日    阅读量:     新闻来源:中国化工网 okmart.com  |  投稿

在 AMR 中与微生物和时间进行进化竞赛 中国化工网,okmart.com

细菌在地球上居住了超过 30 亿年;真菌,超过十亿年。与仅在过去 200 万年进化的人类相比,这些微生物实际上是老年病。

因此,细菌和真菌等微生物非常善于进化出新的、更好的自身版本,以应对环境压力或选择压力,这也就不足为奇了中国化工网okmart.com。这导致了抗菌素耐药性的问题——细菌和真菌等微生物迅速进化出机制来规避用于靶向它们的救命药物。

最近,抗菌素耐药性再次成为公众关注的焦点,成为日益严重的全球健康问题。像《柳叶刀》 这样的科学出版物强调了全球数百万与耐药病原体相关的死亡。几家生物技术公司正在通过开发新一代药物来解决这个问题。其中包括开发精密抗生素的Entasis Therapeutics和开发广谱抗真菌剂的Scynexis 。

Entasis 总裁兼首席执行官 Manos Perros 博士说:“抗生素是众所周知的神药,我们将濒临死亡的患者带入并让他们复活,从而拥有长寿、健康的生活。” “抗生素的确定性是病原体会对它们产生抗药性。”

Entasis 专注于开发新的抗菌药物来治疗病原体,利用精准医学方法设计针对特定细菌的特定药物。与最初用于发现抗菌剂的传统大分子筛选不同,精密设计利用病原体自身的弱点来创建或找到专门针对病原体“阿喀琉斯之踵”的分子。

“这就像治疗癌症;如果你做好准备,你可以开车进行前瞻性化疗,但如果这不起作用,那么根据癌症的原因和指纹,你会选择各种不同的治疗方法,”Perros 说。“和细菌一样。我们管道中的每个程序都有一种病原体(或病原体家族),而且通常是一种抗性机制。”

Entasis 的主要候选药物舒巴坦-杜尔巴坦 (SUL-DUR) 旨在治疗鲍曼不动杆菌 (A. baumannii),这是一种具有许多多重耐药菌株的主要医院病原体。舒巴坦是第一代β-内酰胺酶抑制剂,是一种已知的抗生素,最初能够阻止鲍曼不动杆菌的生长。然而,抗菌素耐药性导致舒巴坦在许多耐药菌株中失效。

Perros 解释说,通过将他们新设计的广谱 β-内酰胺酶抑制剂 Durlobactam 添加到舒巴坦中,这种超级英雄药物组合恢复了鲍曼不动杆菌对舒巴坦的杀伤活性的敏感性。在他们最近的3 期 ATTACK 临床试验中,与用于治疗革兰氏阴性细菌感染(如 A.鲍曼尼。

Entasis 利用精准医学方法来设计针对耐药细菌的新抗生素,而 Scynexis 采用另一种方法——设计针对各种真菌感染的广谱抗真菌剂。

即使与细菌相比,真菌的暴露量也通常较少。根据 Scynexis 总裁兼首席执行官 Marco Taglietti 医学博士的说法,有许多因素导致市场上缺乏新的创新抗真菌药物。

“真菌的代谢机制与人类细胞中的代谢机制非常相似,”Taglietti 说。“因此,当你试图将某些东西瞄准真菌时,你可能会损害人体细胞。”

Taglietti 举了两性霉素 B 的例子,这是一种 1955 年开发的用于治疗严重真菌感染的抗真菌剂,至今仍在使用。虽然两性霉素 B 可用于对抗多种真菌,但其副作用包括发烧、肾脏问题和心脏炎症。“在该领域,我们称两性霉素 B 为‘Ampho-Terrible’,因为它是一种剧毒药物!” 塔列蒂评论道。

Scynexis 的主要候选药物是一种名为 Ibrexafungerp 的抗真菌药,它通过抑制葡聚糖合酶起作用。“真菌被坚硬的外壳包围,就像鸡蛋的外壳一样,可以保护里面的小鸡,”Taglietti 解释说。“外壳是由葡聚糖制成的,它是通过一种叫做葡聚糖合酶的酶制成的。”

通过阻断葡聚糖合酶,坚硬的保护真菌外壳会分解——从而杀死真菌。由于葡聚糖合酶对真菌具有特异性,因此这种方法不会像以前的药物那样同时破坏人体细胞。

虽然 Ibrexafungerp 已证明对 几种耐药真菌菌株(如念珠菌和曲霉)有效,但 Taglietti 还提到了在政策层面进行干预以确保公平获取和分配这些新药的重要性。一种干预机制是抗生素管理,即努力改进抗菌药物处方以阻止不必要的使用,从而对抗耐药性。

“一旦你让最初的几个 [细菌或真菌] 产生抗药性,选择压力就会使其以指数方式增长,”Taglietti 说。“如何解决这个问题?嗯,它是致力于开发新型抗生素或尝试使用最好的抗生素的公司的组合(这就是管理的全部内容,为正确的病原体使用正确的抗生素)。第三是投资这些产品的政治意愿,以确保它们被平均分配。”

Perros 回应了这些观点,并补充说,还应更新财务动机,以鼓励谨慎使用抗菌药物。“你不能指望一种治疗数千名患者的新抗生素的定价和报销方式与一种已经上市数十年并治疗数百万人的潜在抗生素相同,”他说。“我想说,这是来自社区的心态变化,来自政府和监管机构的政策变化,但主要是付款人。科学家们的思维方式确实发生了变化,这应该随之而来。但需要有一个可供投资者投资的市场。”

Taglietti 指出了两项旨在帮助开发新抗菌剂的新立法:解除武装法和巴斯德法。这两项法案都提出了财政激励措施,以在需要的情况下谨慎和精确地使用新抗生素。虽然国会批准的速度很慢,但塔列蒂提到有两党的支持。

最近,抗菌素耐药性与 COVID-19 病毒大流行之间存在相似之处。在这两种情况下,抗菌素耐药性和 COVID-19 都导致了巨大的全球死亡率。

“我们确实需要领先于威胁,”佩罗斯说。“而且我确实相信,做出这些积极的改变、鼓励创新并为新的抗菌剂 [或抗菌剂] 创造市场对于我们在下一次大流行中保持领先地位非常重要。”


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